[发明专利]瑞藏芯衍生物及其盐的制备方法

说明书

本发明涉及瑞藏芯化合物的一系列新型衍生物。本发明还提供了这类化合物的制备方法以及为应用这类化合物而作的制剂及其使用方法。

瑞藏芯为一具有如下结构式的已知化合物：

瑞藏芯及其醋酸酯曾在抗菌素杂志（J.Antibiotics）37卷354页（1984）上公布，其抗癌活性曾在日本肿瘤协会第43届全会文摘上公布（Abstracts    of    the    43rd    GeneraL    Meet-ing    of    the    Japanese    Cancer    Society），第243页，标题号1005（1984）。

1984年12月18日于夏威夷州檀香山召开的太平洋区域协会1984年国际化学会议上报告了瑞藏芯-2-烯。

我们现在已经发现了一系列的瑞藏芯的衍生物，它们具有远高于瑞藏芯及其醋酸酯的抗癌活性并具有较瑞藏芯本身为低的毒性。

本发明的化合物是具有结构式（Ⅰ）的化合物及其适合制药的盐类和闭环内酯：

其中：

R代表一个具有至少2个碳原子的烷基;而A代表一个额外的碳-碳键或一个氧原子。

相应的化合物（Ⅰ）的闭环内酯可以用结构式（Ⅱ）代表：

其中R及A如上所述。

式（Ⅱ）化合物可以由一种结构式（Ⅲ）化合物：

（其中A如上述）与一种结构式（Ⅳ）的羧酸（其中R如上述）或其活性衍生物反应而制备：

式（Ⅰ）化合物的盐类可以由式（Ⅱ）化合物与一种适当的碱反应而制备。式（Ⅰ）的游离酸可以由其盐与一种酸反应而制得。

本发明也提供由一种抗肿瘤剂与一种适合制药的载体式稀释剂混合组成的药物组合物，其中抗肿瘤剂至少是一种化合物，它是从式（Ⅰ）化合物，式（Ⅱ）化合物以及该式（Ⅰ）化合物的适合制药的盐类这组化合物中挑选出来的。

本发明还提供一种治疗方法，用一种有效剂量的抗肿瘤药对一种患肿瘤的动物给药，特别是哺乳类动物，包括人类。其中所说的抗肿瘤药至少为一种化合物，它选自式（Ⅰ）化合物，式（Ⅱ）化合物以及该式（Ⅰ）化合物的盐类这组化合物。

本发明的化合物中，R代表一个最少有2个碳原子的烷基。这种烷基可以是直链的或支链的并且原则上其所包含的碳原子数可超过实用的某种可得到的有关的相应酸，而没有上限。大多数情况下，实用的上限约为40碳原子，更为可取的约为30碳原子。这样的基团的实例包括乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，异己基，庚基，1-甲基己基，2-甲基己基，5-甲基己基，3-乙基戊基，辛基，2-甲基庚基，6-甲基庚基，2-乙基己基，2-乙基-3-甲基戊基，3-乙基-2-甲基戊基，壬基，2-甲基辛基，7-甲基辛基，4-乙基庚基，3-乙基-2-甲基己基，2-乙基-1-甲基己基，癸基，2-甲基壬基，8-甲基壬基，5-乙基辛基，3-乙基-2-甲基庚基，3，3-二乙基己基，十一烷基，2-甲基癸基，9-甲基癸基，4-乙基壬基，3，5-二甲基壬基，3-丙基辛基，5-乙基-4-甲基辛基，十二烷基，1-甲基十一烷基，10-甲基十一烷基，3-乙基癸基，5-丙基壬基，3，5-二乙基辛基，十三烷基，11-甲基十二烷基，7-乙基十一烷基，4-丙基癸基，5-乙基-3-甲基癸基，3-戊基辛基，十四烷基，12-甲基十三烷基，8-乙基十二烷基，6-丙基十一烷基，4-丁基癸基，2-戊基壬基，十五烷基，13-甲基十四烷基，10-乙基十三烷基，7-丙基十二烷基，5-乙基-3-甲基十二烷基，4-戊基癸基，十六烷基，14-甲基十五烷基，6-乙基十四烷基，4-丙基十三烷基，2-丁基十二烷基，十七烷基，15-甲基十六烷基，7-乙基十五烷基，3-丙基十四烷基，5-戊基十二烷基，十八烷基，16-甲基十七烷基，5-丙基十五烷基，十九烷基，17-甲基十八烷基，4-乙基十七烷基，廿烷基18-甲基十九烷基，3-乙基十八烷基，廿一烷基，廿二烷基，廿三烷基，廿四烷基及廿五烷基。在这些基团中，我们认为较好的是C₃-C₁₇，更好的是C₇-C₁₃烷基基团，无论是直链的或是支链的。