[其他]制备氮杂环丁烷衍生物的方法

说明书

本发明涉及制备氮杂环丁烷衍生物，特别是氮杂环丁烷-3-羧酸衍生物和其盐类的方法，以及此方法中作为中间体所生成的某些新的化合物。

欧洲专利申请公告29265号公开了3-羧基氮杂环丁烷（氮杂环丁烷-3-羧酸）和有关的化合物是化学杂交剂，其作用方式大概是根据其在植物中产生雄性不育系的能力。申请还描述了用众所周知的方法，以3-氰基-N-二苯甲基-氮杂环丁烷为原料制备3-羧基氮杂环丁烷的方法。尽管所描述的方法用起来较好，但对于大规模生产是不理想的，因为只是在一系列步骤的最后氮原子上庞大的二苯甲基才脱去，这意味着除了最后步骤，所有的步骤都需要大容量的装置。此外，很明显，原料化合物（二苯甲基）胺是相当昂贵的。

申请人的待审英国专利8415615号，描述了用硝酸氧化3，3-二（羧甲基）氮杂环丁烷制备氮杂环丁烷-3-羧酸的方法。人们认为反应借助于N-亚硝基氮杂环丁烷中间体而进行，在某些条件下，避免这些化合物的形成也可完成反应，这种情况需要选择氧化工艺。人们已了解到用氧化状态的镍能影响所需要的氧化。

因此，本发明提供了制备式Ⅰ化合物或其盐的方法。

其中R₁代表氢原子或R₂SO₂基或苯基-CH（R₃）-，其中R₂代表苯基，甲苯基或C_1-4烷基，R₃代表氢原子或苯基或C_1-4烷基，该方法包括用式（Ⅱ）3-羧甲基氮杂环丁烷衍生物接触至少3价氧化

状态的镍，其中R₄代表R₂SO₂基或苯基-CH（R₃）-，R₅代表氢原子，或羟甲基，或COOH基，或其盐类，若R₅不是氢原子，用3，3-二羧基中间体产物或其盐的脱羧作用。如果期望生产R₁代表氢的化合物，采用解除保护的氮原子，R₁最好是甲苯磺酰基或苯甲基，因为这样的基因“保护”氮原子，它们将从竞争反应中生成的不期望的副产品减至最小量，也可使反应物易于操作。酸和盐之间的转化也有助于实际操作（适合的碱金属盐，如钠盐和钾盐;碱土金属盐，如钙盐、镁盐和钡盐）。例如，在脱羧作用中可优先选择盐，盐可以使生产的氧化产物比较容易分离。

当期望生成的化合物，其中R₁代表氢原子时最好去除保护步骤紧接着脱羧步骤。

通过化学或电化学方法，能产生所需的至少3价的氧化状态的镍。前者，反应物的种类是适当的镍的过氧化物，其过氧化物用镍（Ⅱ）卤化物与次卤酸盐的反应分别制备或就地生成，合适的镍的卤化物是氯化镍（Ⅱ），合适的次卤酸盐是碱金属盐，最好是次卤酸盐，次氯酸盐和次溴酸盐可用碱金属氢氧化物和元素溴或元素氯反应生成，反应适合于在室温（20至30℃中进行）。

反应物Ⅱ的电化学氧化受通过电化学池的电流的影响，该电化学池具有镍表面的阳极和含水反应物的异电介质，含有适量碱性氢氧化物。在电化学氧化之前，阳极的镍表面可先进行电化学活化，此种活化方法可从文献中较好地了解到，当镍与镍Ⅱ离子和碱性氢氧化物接触时，方便的技术是通电流（如Trans    Faraday    Soc，1955，51，1433所述）。特别有助于反应的是这种形式的电解池，该电解池的电极包括电极层和电绝缘隔层的挠性夹层所绕成螺旋形的电极棒，电解液可在该夹层中流动。J、Electroanal    Chem.65（1975）883-900中描述了这样的电解池。

电化学氧化适宜在1.5至5.0伏的电压下进行，最好是1.8至3.0伏，特别是2.0至2.5伏。适宜的温度范围是10至60℃。依次选取的缩小范围是20至60℃，25至50℃，尤其以35至50℃为最佳。提高温度有利于氢放出来而不引起泡沫以及在室温下用水简便冷却的优点，电解反应一直进行到几乎所有的电荷都流过，适宜的是6至12法拉弟/每摩尔反应物Ⅱ，较好是8至11，最好是8.5至9.5法拉弟/每摩尔反应物Ⅱ。反应物Ⅱ可分批加入电化学池中，但如果在氧化作用开始时一次加入反应物Ⅱ，则产率得到提高。