[其他]制备象林哥里锐这样的胍类和中间产品的工艺过程

说明书

本发明包括胍化合物防治糖尿病药LINOGLIRIDE（林哥里锐）或N-（1-甲基-2-吡咯烷基叉）-N’-苯基-4-吗啉羧亚胺基酰胺N-（1-methyl-2-pyrrolidinylidene）-N’-phenyl-4-morpholinecarboximidamide的合成方法、合成步骤和中间产物。

Linogliride丁烯二酸盐（CAS注册号78782-47-5）是降血糖药。在美国专利4，211，867上可以见到。这项发明的优点是用比较安全和容易操作的副产品及试剂使产量高，合成容易而且快。

在美国专利4，211，867栏11里讲到的方法是先用以N-取代的硫脲与烷基化合物作用，产生相应的烷基硫化合物，制成N，N'-双取代的胍的中间产物，然而再把这个中间产物与胺作用排出硫醇。上述方法的缺点是要除去和处理有气味的硫醇。

硫脲的氧化反应，在美国专利4，210，658、4，265，896和4，381，395。美国专利1，587，258。一九六六年二月三日公布的苏联专利173，803和一九六九年W.Walter和G.Randau在Liebigs    Ann.Chem.722，98～109页上都可以找到。

本方法设计采用钼催化剂Na₂MoO₄和氧化剂H₂O₂氧化N-芳基硫脲，高产N-芳基甲脒磺酰酸。已发现这种磺酰酸是制备胍如N-苯基-4-吗啉羧亚胺基酰胺的优良中间体。这种中间本身是制备linogliride的前身。

这发明按照下面反应图解可制造结构式（Ⅴ）的N-（1-甲基）-2-吡咯烷基叉）-N'-芳基-4-吗啉羧亚胺基酰胺包括linogliride。

在上面结构式里，R是苯基;亚甲二氧基苯如2，3-或3，4-亚甲二氧基苯;用1，2或3个从卤族氟、氯、溴或碘中选出的苯基取代物低级烷基如C_1-4烷基，包括甲基、乙基和叔丁基，和低级烷氧基如C_1-4低级烷氧基，包括甲氧基和乙氧基;或用小数量的基团的苯基取代物如二苯胺、甲基乙胺、二乙胺、低级烷酰胺如C_1-4烷酰胺，包括乙酰胺，低级烷基脲如C_1-4烷基脲，包括甲基脲和乙基脲、3氟甲基、羟基、苄氧基，低级烷酰氧基如C_1-4烷酰氧基，包括乙酰氧基，低级烷酰如C_1-4烷酰，包括乙酰基和硝基。单个苯基的取代作用可能在2，3或4位置，同时2或3取代作用可能在同一部分的2，3取代作用任何可利用的位置。

在特殊情况，R是苯基或被氟原子取代的苯基，如4-氟或一个甲基团如2-甲基。

结构式（Ⅳ）的化合物，是在美国专利4，211，867中所说的1-甲基-2-吡咯烷酮一种内酰胺盐。结构式（Ⅳ）的内酰胺氟硼酸盐中的Y是BF^-₄。这是一种一般都知道的东西，可以按照下列文献中叙述的步骤制得。如加拿大专利Nos.850，116和950464;美国专利No.3，876，658;Ber.89，2063页（1956）;和Org.synth.46，113，120（1966）。