[其他]硝基呋喃衍生物的制备方法及其在医疗上的应用

说明书

本发明涉及硝基呋喃衍生物，其制备方法及其在医疗上的应用。

本发明中的化合物符合附录1中的通式1，其中m为0或1，且R为氢或（C_1～4）烷氧基。

按照本发明所述的方法，或（Ⅰ）化合物可按附录1中反应式制备，其方法是在20℃至溶剂回流温度之间的醇溶剂（例如：甲醇、乙醇、2-甲氧乙醇）中，将式（Ⅱ）酰肼与5-硝基呋喃基-2-醛（或它的插烯物）缩合。所获得的衍生物在反应介质中自发结晶。

3-（5-硝基-2-呋喃基）-2-丙烯醛是通过5-硝基呋喃-2-醛与乙醛间进行醛醇化反应制成的，然后用硅胶柱色谱分离法提纯。

酰肼可在缩合剂（例如，二环己基碳二亚胺、EEDQ、及其同类）存在条件下，由相应的酸与无水肼间进行反应而制成。或另一方法，通过肼与相应酸的活性衍生物（例如：混合酐，啉化物及其同类）反应而制成的。

烯酸是由相应的醛与酯或具有活性亚甲基基团的酸衍生物〔如都伯努（Doebner）、珀金（Perkin）、威特迪斯-奥纳（Wittig-Horner）反应等〕反应而制成的。

下列实例说明本发明。

化学分析及红外（IR）和核磁共振（NMR）谱证实3化合物的结构。

实例1.3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸〔（5-硝基-2-呋喃基）亚甲基〕酰肼

1.1    3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸

11.5克（0.084摩尔）6-甲氧基-吡啶基-3-醛〔艾.高姆比士（I.Kompis）等蓍文，发表在欧洲医用化学杂志，化学治疗法（Europ.J.Med.Chem.，Chimie    Therap）（1977）12（6）p531-6中〕、8.75克（0.084摩尔）丙二酸、6.65克（0.084摩尔）吡啶和一滴哌啶的混合物加热至100℃，维持一小时。

加入100毫升水，并用乙酸未调整pH值至4。排出固体部分，用水洗涤并干燥之。获得溶点为190-191℃的化合物。

用同样的方法，制备下述烯酸：

3-（4-吡啶基）-2-丙烯酸，熔点：296～298℃

3-（2-吡啶基）-2-丙烯酸，熔点：202～203℃

3-（5-甲氧基-2-吡啶基）-2-丙烯酸，熔点：217～218℃

1.2    3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼

在200毫升氯仿中含4.4克（24.55毫摩尔）3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸的溶液中加入2.5克（24.6毫摩尔）三乙胺，生成的溶液冷却至0～5℃。将20毫升氯仿中含2.7克（24.6毫摩尔）氯甲酸乙酯的溶液滴加入上述溶液中。在上述温度下将生成的混合溶液搅拌1小时。

然后，将3.2克（0.1摩尔）的无水肼作为一份而加入上述混合溶液中。生成的混合物在室温下停放4小时。再把溶液蒸干，其残渣部分用50毫升沸水处理，在骨炭存在下，稍许搅拌悬浮液后，热滤。然后降温至5～10℃，所得固体结晶物用少量冰水洗涤后，进行干燥。

获得熔点为173～174℃的化合物。

用同样的方法，制备下述酰肼：

3-（3-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼，熔点：149～150℃

3-（4-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼，熔点：105～107℃

3-（2-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼，熔点：98～99℃

3-（5-甲氧基-2-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼，熔点：144～145℃

1.3    3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-两烯酸〔（5-硝基-2-呋喃基）亚甲基〕酰肼

将50毫升甲醇中含0.9克（4.66毫摩尔）3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸的溶液加热至50～60℃，加入0.66克（4.7毫摩尔）5-硝基呋喃-2-醛。

搅拌1小时，其时介质的温度降至室温。排出沉淀的结晶产品，用乙醚洗涤，在减压及100℃温度下干燥8小时。

获得熔点为239～-240℃的化合物。

实例2.    3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸〔（3-（5-硝基-2-呋喃基）-2-丙烯-1-亚基〕酰肼

50毫升甲醇中含0.85克（4.4毫摩尔）3-（6-甲氧基-3-吡啶基）-2-丙烯酸酰肼的微温溶液中加入0.75克（4.5毫摩尔）3-（5-硝基-2-呋喃基）-2-丙烯醛。在生成的均一溶液中缓慢地出现固体结晶。把混合溶液搅拌数小时后，排出其中的结晶体，用甲醇和乙醚洗涤，在减压及100℃温度下干燥8小时。