[发明专利]合成O，O-二烷基-N-磷酰—氨基酸的方法

说明书

本发明是关于有机合成中N-保护氨基酸的合成方法。

N-保护氨基酸是合成肽的主要原料，文献上报导过合成N-保护氨基酸的方法，一般是将自由的氨基酸酯化，再将酯化的氨基酸上的氨基保护起来，然后皂化，保护氨基酸通常用的试剂如苄氧羰酰氯，二烷基磷酰氯等。但这些试剂来源不易，合成方法比较繁琐;如苄氧羰酰氯是用光气合成的（J.Chem.Soc.，1950，3213-17），二烷基磷酰氯是用付氏反应或者格氏试剂合成的（Pept.Proc.Am.Pept.Symp，5th，1977，546），二苄氧磷酰氯是用二苄氧亚磷酸酯和亚砜合成的（EP0085488A₂）上述合成方法不仅合成步骤多，而且对合成条件及操作的要求都较为严格。此外，这些酰氯都很活泼，不易长期保存，因此使用不方便。中国科学院化学研究所曾用二烷基磷酰基作为氨基保护基的研究（化学学报42No.4，p3587，1984年）只用于一般的有机化合物上的氨基的保护。

为寻求一种简便而经济的N-保护氨基酸的合成方法，本发明采用了二烷基亚磷酸酯为保护试剂，可以使合成方法大大简化。

本发明的技术特征是采用分子式为（RO）₂H的二烷基亚磷酸酯与氨基酸直接一步反应，将氨基磷酰化，可用下列反应方程式表示：

本发明的合成方法的具体步骤是将一定量的氨基酸的含水有机溶液如乙醇水溶液加入到含有等当量的二烷基亚磷酸酯和过量的三乙胺和四氯化碳的混合溶液中，在0-20℃下搅拌反应2-10小时，最好是5-6小时，旋去溶剂，用无机酸（如盐酸、硫酸）或有机酸（如醋酸、柠檬酸）酸化，用一般有机溶剂（如三氯甲烷、二氯甲烷、醋酸乙酯等）萃取，可得0.0-二烷基-N-磷酰氨基酸。本发明所指的二烷基亚磷酸酯[（RO）₂H]其中R可以是C₁-C₇的直链或支链的伯、仲烷基。最好是二异丙基亚磷酸酯

本发明所指的氨基酸是：甘氨酸[CH₂（NH₂）-COOH]，脯氨酸

苯丙氨酸[C₆H₅CH₂CH（NH₂）COOH]、色氨酸

CH₂CH（NH₂）COOH]-α丙氨酸[CH₃CH（NH₂）COOH]、β-丙氨酸[H₂NCH₂CH₂COOH]、丁氨酸[CH₃CH₂CH（NH₂）COOH]、赖氨酸[H₂NCH₂CH₂CH₂CH（NH₂）-COOH和甲硫氨酸[CH₃SCH₂CH₂CH（NH₂）COOH]。

本发明的合成方法采用的二烷基亚磷酸酯是用醇和三氯化磷合成的，来源方便，价格便宜，而且可以长期保存，用二烷基亚磷酸酯直接将氨基酸磷酰化的方法比文献（EP0085488A₂、特开昭58-29792）上用的磷酰氯等保护试剂的合成步骤简单，而且操作安全简便，有利于工业化生产。

实例1：

将β-丙氨酸（0.01摩尔）的乙醇水溶液加入到含有二异丙基亚磷酸酯（0.01摩尔）和各为5当量的三乙胺和四氯化碳的混合溶液中，在冰浴下搅拌4小时，旋干，用盐酸酸化，再用三氯甲烷萃取得产物0.0-二异丙基-N-磷酰-β-丙氨酸1.8克，产率71%。

实例2：

合成步骤同实例1，用苯丙氨酸代替β-丙氨酸。

实例3：

合成步骤同实例1，用色氨酸代替β-丙氨酸。

实例4：

合成步骤同实例1，用甘氨酸代替β-丙氨酸。

实例5：

合成步骤同实例1，用脯氨酸代替β-丙氨酸。

实例6：

合成步骤同实例1，用-丙氨酸代替β-丙氨酸。

实例7：