[发明专利]乙酰水杨酸钠稳定结晶体的制备

说明书

本发明涉及制备阿斯匹林钠的方法，该法是以高流动性形式进行，而且在室温下延长一段时间后仍保持稳定。更为特殊的是，本发明涉及含有可配成适宜剂型干燥结晶的阿斯匹林钠组成的止痛剂，抗关节炎药，抗炎药及解热药的制备。

最广泛应用的镇痛药和抗炎药是阿斯匹林，阿斯匹林是治疗关节炎与一般性疼痛的选择药物。阿斯匹林的化学名称是乙酰水杨酸，不理想的是，阿斯匹林能伴随有不良的副作用。这些副作用包括对胃粘膜的刺激，胃不适及由於阿斯匹林的酸性和其水溶性差产生的不耐受。阿斯匹林片剂一经摄入，就分解，常留下不溶解的微粒，微粒留在胃中，并刺激胃粘膜。刺激作用是由於经常服用阿斯匹林引起的，因此许多人服用阿斯匹林感到胃不适。对乙酰氨基酚（如在朴热息痛（Tylenol），Datril等中存在的）有时用来代替阿斯匹林以避免胃不适，但对消除炎症效果差。患炎症的关节炎病人如不能耐受阿斯匹林，须更换其它药，更多的有效药物则通常缺少药理上的规定。

为了尽力克服通常阿斯匹林带来的缺点，已经探索出一系列相似的药物。现出售的有一系列适用的缓冲的阿斯匹林组成物，其商品名有Bufferin，Excedrin，和Anacin。这些组成物能中和一些胃酸，但不能消除由于不溶解的阿斯匹林微粒而引起胃粘膜刺激的根本问题。

可以将阿斯匹林配方做成肠衣片剂，但这种配方片剂只能把刺激的部位移到片剂分解的十二指肠粘膜和胃肠道其它的部位，此外，包肠衣可以延缓所要求的阿斯匹林的活性作用，但也常有因阿斯匹林在胃中由肠衣片穿孔而导致过早释放的危险。

比较有效的是类似于Alka-Seltzer的组成物，Alka-Seltzer在与水接触时，产生一种水溶型的阿斯匹林，它很易于被人体吸收，而因此不引起局部的刺激作用。但这种组成物达到该目的的方法不是很有效的。例如，使用大量的碳酸氢钠和柠檬酸，可能大大超过阿斯匹林重量的10倍或更多倍。这种制备对于提供止痛药剂量也需花费相当大的成本，等到化学反应终了就遇到麻烦，导致相当大量钠离子的吸收，并能产生大量的膨胀气体。因此，它们实际上从来没有被关节炎病人或被患慢性关节痛或炎症病人所使用。

当Alka-Seltzer溶解在水中时，所形成的阿斯匹林钠盐，将有益於止痛，且其本身就作为一种止痛剂，如果这种阿斯匹林能以没有过量的碳酸氢钠离析出而且配制成一种方便的剂型，例如，片剂，但严重的稳定性问题会使这两个目标难以达到。因此，在水溶液中阿斯匹林钠的制备是比较容易的，但去除水以得到固体形式的阿斯匹林钠则是困难的。这是因为阿斯匹林钠的乙酰基，在脱水步骤中，倾向于水解，得到大量不希有的水杨酸钠和其它非阿斯匹林类物质。要使阿斯匹林钠结晶而又没有上述的副产物导致医药上不能接受的产物是做不到的。

多年来，已经作出了多种努力来制备一种工业规模的，稳定、非酸性、止痛地、有效的水溶性阿斯匹林衍生物。这样的一种衍生物提供超过阿斯匹林自身的重要优点。例如，能以水溶液供给不能吞服片剂的病人，应是更易于为人体所吸收的，同时又应该是很少有可能引起在不同情况下可能由普通阿斯匹林的酸性和低溶解性产生的胃肠紊乱。

在阿斯匹林的很多可能衍生物当中，如钠、钙、钾、锂、铵、镁和氨基酸盐，钙盐与尿素的配合物以及诸如此类都已经制得。这些化合物对于长时期的贮存通常缺乏足够的稳定性，显然地，因为羧酸盐部分使得乙酰基对於水解和分解作用敏感。因此，这些化合物在贮存时会迅速分解，形成各种不希望有的副产物-如水杨酸及乙酸。

另一方面，阿斯匹林盐类，尤其是阿斯匹林钠盐，更易於溶解，更为有效，而且通常不显示上述普通阿斯匹林不良的副作用。阿斯匹林钠可以通过多种方法制得，例如，阿斯匹林可在少量有机溶剂如甲酸甲酯，甲酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸乙酯及其它类似物存在下与碳酸钠反应。不理想的是，得到的产物不纯且不稳定，可能是由於反应的不均匀性而引起的。用这方法制得的阿斯匹林钠，在长期贮存后，由於生成乙酸、水杨酸及其盐而溶合。阿斯匹林钠也可以通过阿斯匹林与碳酸氢钠在水溶液中反应而制得。然而，由于它的高度溶解性，且必须用蒸馏或结晶来重新获得阿斯匹林钠产物。蒸馏有几种明显的缺点，最突出的是能源消耗，无法除去杂质，由於阿斯匹林钠在蒸馏期间倾向于进行水解，导致具有稳定性差的不纯产物，产率低。

Galat（盖勒特）美国专利号3，985，792）用从水溶液中沉淀化合物和去除水合的水的方法，已经制得了颗粒状、片状高流动性的阿斯匹林钠结晶，虽然这方法在那个专利上已公开，而这里它是通过参考资料合并给出在实验室规模上令人满意的结果，但为了使工业生产最优化有作改进的必要。