[其他]抗精神病药稠环吡啶基哌嗪衍生物的制备方法无效
申请号: | 86103071 | 申请日: | 1986-05-05 |
公开(公告)号: | CN86103071A | 公开(公告)日: | 1987-03-18 |
发明(设计)人: | 詹姆斯·斯蒂瓦特·纽;约瑟夫·P·伊维克 | 申请(专利权)人: | 布里斯托尔-米尔斯公司 |
主分类号: | C07D471/04 | 分类号: | C07D471/04;C07D493/04;C07D495/04;A61K31/495;//;22100;20900);22100;30700);22100;33900) |
代理公司: | 中国国际贸易促进委员会专利代理部 | 代理人: | 戴真秀,周中琦 |
地址: | 美国纽约州*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 精神病 药稠环 吡啶 基哌嗪 衍生物 制备 方法 | ||
概括地说,本发明系关于具有药物和生物作用特点的杂环类碳化合物以及它们的制备和应用。具体说,本发明系关于1,4-二取代哌嗪衍生物,其中一个取代基是含有呋喃-,吡咯-,环戊二烯-和噻嗯-并吡啶环系的双环类稠杂环系统,另一个取代基是亚烷基链,最好是亚丁基链,其末端带有环状酰亚胺环或者苄醇基团。这些末端基团类型的例子记述如下:
“氮杂螺环烷烃二酮类型”
“二烷基戊二酰亚胺类型”
“噻唑烷二酮类型”
“丁二酰亚胺类型”
“吗啉二酮类型”
(V可为O或S)
“邻苯二甲酰亚胺类型”
(U可为C=O或SO2)
“苄醇类型”
过去十五年中已经出现了大量有关的技术,其中很多来自Bristol-Myers公司的研究机构。与中枢神经系统作用有关的相应化合物以下列一般结构式(1)表示:
其中alk是连接哌嗪环和环酰亚胺基团的亚烷基链,B是带有可选择取代基的杂环。
Wu等在美国专利3,717,634和3,907,801以及他发表的有关论文〔J.Med.Chem.,15,447-479(1972)〕中,介绍了各种氮杂螺环〔4.5〕-癸二酮类抗精神病化合物,其中B代表各种单环杂环如吡啶,嘧啶或三嗪,它们都带有可选择的取代基。
Temple,yevich和Lobeck在美国专利4,305,944中报告,氮杂螺环〔4.5〕癸二酮类具有安定作用的化合物,其中B是3-氰基吡啶-2-基或者3-甲氧基吡啶-2-基。
Temple,yevich和Lobeck在美国专利4,361,565中报告了具有安定作用的二烷基戊二酰亚胺化合物,其中B是3-氰基吡啶-2-基,其吡啶环上带有另一个可选择的取代基。
Temple和yeager在美国专利4,367,335和4,456,756中报告了噻唑烷二酮类和螺环噻唑烷二酮类抗精神病药,其中B是2-吡啶环,环上或者未取代,或者带有一个氰基取代基。
Temple和yevich在美国专利4,411,901和4,452,799中报告的抗精神病化合物具有各种环酰亚胺基团和苄醇基团,其中B是苯并异噻唑或者苯并异噁唑环系。
还应当注意下列未决申请专利。于83年9月12日在美国申请的顺序号531,519,并且现在已被许可的申请中,New和Yevich公开了具有抗精神病作用的丁二酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺类化合物,并且提出权利要求,其中B是2-嘧啶环。这些化合物具有抗焦虑作用。
Yevich和Lobeck于1984年12月18日在美国申请的顺序号583,309的申请中,报告了一系列具有抗精神病作用的1-氟苯基碳酰基-,醇基-,缩酮-,丙基-4-(2-嘧啶基)哌嗪衍生物。
最后,New,Yevich和Lobeck于1985年1月16日在美国申请的顺序号691,952的申请中,公开了一系列抗精神病化合物,它们含有多种环状酰亚胺基团,其中B是单取代或者双取代的吡啶环系,并且提出了权利要求。
一般来说,以上列出的作用于精神病系统的化合物与本发明的化合物有关,但是根据结构式1中基团B的不同,仍然可以将它们从结构上区别开来。从根本上看,上列技术中的化合物,B通常是单环芳香杂环,仅有的双环系统例子是稠合的苯并杂环,即苯并异噻唑或苯并异噁唑环系。根据这一点,可以将上述化合物与本发明的化合物区别开来。在本发明中,B包含不同类别的稠合杂环,即呋喃-,吡咯-,环戊二烯-,或噻嗯-并吡啶环系。本发明化合物,在药理上根据抗精神病作用特性和副作用也可以与上列技术中的化合物区别开来。在这方面,本发明的化合物具有对抗5-羟色胺的选择性抗精神病(神经安定)作用。特别奇妙的是,它们对多巴胺受体的亲和力低,这与上述先有技术中的抗精神病药正好相反。在这方面,本发明的化合物在药理上与非典型的标准神经安定药氯氮平(2)有几分相似之处。至于(2)请参看默克索引,第10版(1983),第344页及所列出的参考文献。
显而易见,氯氮平属于二苯并二氮杂类抗精神病药,它在结构上与本发明的化合物系列没有多少关系。而且,本发明的化合物不会引起有害的锥体外症候群,而目前使用的抗精神病药物长期服用后常常产生这种有害副作用。而且,选自本发明各系列的化合物经动物模型证明,能够逆转服用标准神经安定药三氟拉嗪引起的木僵症。
本发明最主要的方面,是关于具有神经安定(抗精神病)作用的以结构式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸加成盐为特征的哌嗪衍生物
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