[其他]制备阿朴长春蔓胺醇衍生物的新方法

说明书

本发明是关于制备阿朴长春蔓胺醇（Apovincaminol）衍生物的新方法。特别是，本发明是关于制备结构式为（Ⅰ）的17，18-脱氢-阿朴长春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯及其酸式加成盐的新方法。

在结构式（Ⅰ）和所有其它结构式中，虚线表示此取代基是在α-位置上，箭头表示此取代基是在β-位置上，波纹线表示此取代的立体化学位置不定。

从例如英国专利说明书2094297中已知，结构式为（Ⅰ）的17，18-脱氢-阿朴长春蔓胺醇的3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯抑制磷酸二脂酶的活性，因此对牛皮癣的治疗是满意的。按照引证的英国专利说明

书，制备这种化合物是从以下化合物起始，即从结构式为（Ⅱa）的17，18-脱氢-长春蔓胺或结构式为（Ⅱb）的17，18-脱氢-表长春蔓胺或者是它们的混合物起始。

用适当的脱水剂处理结构式如（Ⅱa）或（Ⅱb）的已知起始化合物或者是它们的混合物，得到17，18-脱氢-阿朴长春蔓胺。然后用选择的还原剂处理，把17，18-脱氢-阿朴长春蔓胺转化成17，18-脱氢-阿朴长春蔓胺醇。用3，4，5-三甲氧基-苯甲酸或者其具有可酰化作用的衍生物，酰化所得到的产物，最后得到结构式（Ⅰ）的化合物。

按照实例脱水作用是在甲酸和乙酰氯存在下在氯甲酸溶液中进行，还原作用是在乙醚中用氢化铝锂进行，而酰化作用是在苯溶液中用三甲氧基-苯甲酰氯进行。

在实验中我们发现，上述方法实际上有以下缺点：

1）当按照英国专利说明书2，094，297的实例Ⅰ或在类似化合物脱水工艺中已知的其它条件下，制备17，18-脱氢-阿朴长春蔓胺酸时，不能安全地消除结构式（Ⅱa）和（Ⅱb）化合物的羟基，起始的羟基化合物污染了反应所得到的产品。

2）用大过量的酰化剂进行酰化作用，从反应混合物中除掉这种酰化剂是困难的。过量的酰化剂可能与晶形产品一起分出，因此增加了产品的杂质含量。

3）当从结构式（Ⅱa）和（Ⅱb）的化合物起始进行多步合成时，需要分离两种中间体。经多次分离就降低了最后产品的产率。因为这些中间体是易结晶的化合物，如果留在反应混合物中，它们会与最后产品一起结晶，也就是会在最后产品中混进更多的杂质。分离两种中间化合物的另一个缺点是由于对两种中间体进行干燥需要时间，从而增加了制备时间。

本发明的目的是提供一个简单快速的方法，这种方法避免了上述缺点。

按照本发明，从结构式（Ⅱa）和/或（Ⅱb）通过新的中间体来制备结构式（Ⅰ）的化合物。更可取的是没有分离中间化合物步骤，并具有好的产率和高的纯度。

因此，本发明是关于制备结构式为（Ⅰ）的17，18-脱氢-阿朴长春蔓胺醇-3′，4′，5′-三甲氧基-苯甲酸酯的新方法，这种方法包括：

a）结构式为（Ⅱa）的17，18-脱氢-长春蔓胺和/或结构为（Ⅱb）的17，18-

脱氢-表长春蔓胺，与复合金属氢化物进行反应。

所得的结构式为（Ⅲ）的羟基长春蔓胺醇衍生物，选用3，4，5-三甲氧基-苯甲酸或其可酰化的衍生物，在任选的催化剂和/或酸结合剂存在下酰化。

在某种酰氯存在下，用甲酸处理所得的结构式为（Ⅳ）的酰化羟基衍生物，分离出结构式为（Ⅰ）的产品。如果要求，也可把它转化成酸式加成盐;或者

b）在任选的催化剂和/或酸结合剂存在下，用3，4，5-三甲氧基苯甲酸或它的可进行酰化的衍生物，选择酰化结构式为（Ⅲ）的羟基-长春蔓胺醇衍生物，然后在酰氯存在下，用甲酸处理上面得到的结构式为（Ⅳ）的酰化羟基-衍生物，分得结构式为（Ⅰ）的产品。如果需要，同样可转化成其酸式加成盐;或

C）在酰氯存在下，用甲酸处理结构式为（Ⅳ）的酰化羟基-衍生物，分得结构式为（Ⅰ）的产品。如果需要，同样可转化成其酸式加成盐。

按照本发明的方法，类似于英国专利说明书2，094，297，结构式（Ⅱa）或（Ⅱb）的化合物或它们的混合物作为起始材料。

作为复合金属氢化物一般是碱金属氢化物，最好用氢化铝锂。还原作用在溶剂中进行，最好在环状醚或甲苯中，或者是在它们的混合物中。作为可酰化的3，4，5-三甲氧基苯甲酸的衍生物，可用这样的酸本身或相应的酰氯或酸酐。典型的催化剂包括4-二甲氨基-吡啶，4-吡咯烷基-吡啶和其它的吡啶衍生物，而作为酸结合剂，例如可以用三乙胺，吡啶或其它碱性物质。