[其他]制备2-吡咯烷酮衍生物的方法无效

专利信息
申请号: 86103227 申请日: 1986-05-09
公开(公告)号: CN86103227A 公开(公告)日: 1987-01-21
发明(设计)人: 生田博宪;山岸洋二;赤坂光三;山津功;小林精一;代田宽;片山幸一 申请(专利权)人: ∴材株式会社
主分类号: C07D207/12 分类号: C07D207/12;A61K31/40;//;20706)
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利代理部 代理人: 孙令华,林柏楠
地址: 日本*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 制备 吡咯烷酮 衍生物 方法
【说明书】:

发明涉及到一类新型的2-吡咯烷酮衍生物,包括3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮和N位取代的吡咯烷酮衍生物,该取代基包括烷基、烷氧基、炔基、苯基烷基、羟基烷基或氨基烷基。作为一种消炎、止痛、解热剂,它是特别有效的并具有可靠的安全性,本发明进一步涉及到它的制备方法和一种药用组合物,该组合物包括上述化合物和药用常用载体。2-吡咯烷酮衍生物具有良好的药理作用。组合物中应含有治疗上的有效剂量。本发明的化合物是用结构式(I)表示的化合物和其药用盐。本发明还包括制备它们的方法以及以它们的为有效成分的药用组合物。

在结构式(I)中R代表氢原子,低级烷基,低级烷氧基或低级炔基或基团-(CH)n-X,式中X代表苯基或羟基或基团,R1和R2可以相同或者不同,各代表氢原子或者低级烷基;n代表整数1或2。

上面用于定义R,R1,R2时所用的“低级烷基”包括1~6个碳原子的直链或者支链烷基,例如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,异丁基,1-甲基丙基,叔丁基,正戊基,1-乙基丙基,异戊基和正己基。

上述的低级烷氧基和低级炔基是从上述低级烷基衍生物生出来的。

本发明的化合物(I),如果需要可以被转变成相应的钠盐和钾盐。当R是式的基团时,它可以进一步与无机酸或有机酸生成药用盐,这些无机酸例如盐酸,氢溴酸,氢碘酸;有机酸例如顺丁烯二酸,反丁烯二酸,琥珀酸,丙二酸,醋酸,柠檬酸或甲磺酸。

本发明的化合物(I)可以用各种不同的方法制备,其典型例子如下:制备方法1:

(R按上面定义)

即3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(II)与维狄希试剂(III)反应,以通常的方法获得目的产物(I)。在这个反应中可以应用不参加反应的任何溶剂,较好的溶剂例如二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亚砜,(DMSO),乙醇,乙酸乙酯和苯。该反应在大约0~150℃下进行,最好在30~100℃下进行。

制备方法2:

即3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(II)与碱约存在下与维狄希试剂(III)进行维狄希反应,给出化合物(I),碱可用有机碱如三乙胺和吡啶和无机碱如碳酸钠和碳酸钾。反应中可应用不参加反应的任何溶剂,较好的溶剂是二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亚砜(DMSO),乙醇,乙酸乙酯和苯,该反应可在大约0~150℃下进行,最好在30℃~100℃下进行。

化合物(IV)是从一个新型的中间物衍生物出来的,该中间物的结构式为(VII):R同上,X是囟素,R最好是甲氧基,X最好是溴。中间化合物(VII)的制备方法说明如下:

Y是囟素或是有机磺酰氧基,X是囟素,R是低级烷氧基。

在上述的方法中,化合物(VII)是在碱的作用下通过环合反应而得到的,碱可用氢化钠,碳酸钾和醇钠,该反应在溶剂如乙醇和苯中进行,反应温度为-50℃~+100℃,化合物(IV)是通过与三苯基膦反应制得,在这个步骤中亚磷酸三乙酯也可以用来制备维狄希试剂。

当R是甲氧基,X和Y各为溴时,反应可如下表示:制备方法3:

化合物(I)中,R是低级烷基或低级炔基或者是-(CH)n-X基团(X同上)时,该化合物可用下述方法来制备。

(R同上,Y代表囟素原子或有机磺酰氧基例如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基)

即化合物(V)作为一种烷基化剂与本发明的化合物(VI)在碱的存在下反应生成目的化合物(I),这些碱例如氢化钠,氨化钠或叔丁氧化钾。在反应中可使用不参加反应的任何溶剂,较好的溶剂如二甲基酰胺(DMF),二甲亚砜(DMSO),苯,四氢呋喃(THF)和叔丁醇。反应在大约-20℃~100℃下进行,更好的是0~30℃下进行。

为了进一步说明本发明,下面给出了本发明化合物的典型离子,但并不限制本发明的范围。

N-甲基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮,

N-乙基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮,

3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮,

N-甲氧基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮,

N-(2-二甲氨基乙基)-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮,

N-苄基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苄叉)-2-吡咯烷酮,

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