[其他]呋喃并苯基异唑衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及通式（Ⅰ）的新的呋喃并苯基异噁唑衍生物

（其中R₁，R₂，R₃和R₄可以相同也可以不同，代表氢原子，囟原子或具有1～4碳原子的低级烷基基团;R₅是羟甲基基团，羧基基团或具有1-3碳原子的低级烷氧羰基基团;X是硫原子或-CH＝CH-基团），及当R₅是羧基基团时该衍生物的无毒盐。

通式（Ⅰ）的衍生物及其它无毒盐具有降压，促尿酸尿和利尿的效能因此它们可作为高尿酸血，浮肿和高血压的治疗药物。如同本发明的化合物，有些利尿剂即具有促尿酸尿又具有利尿效能，它们是氧乙酸类化合物，典型代表是噻吩酸。（美国专利3758506）。

象本发明这样具有促尿效能的已知利尿剂是苯氧乙酸其典型代表是噻吩酸。（美国专利3758506）。

通常的利尿降压剂一般广泛地用于治疗高血压但它们很易引起高尿酸血付作用。此外，高血压经常由于高尿酸血而被加剧，而高尿酸血的许多情况则被认为是由于尿酸排泄的紊乱而致。因此在医药领域急需发展一种具有促尿酸尿效能的利尿剂。如上所述，噻吩酸被认为是一种潜在的具有促尿效能的利尿剂，但在许多国家它的销售和开发一直是处于停滞状态的，这是由于作为付作用它很可能引起肝的不正常。

经过长期的努力克服了上述缺点，本发明的发明者已发现通式（Ⅰ）的呋喃并苯基异噁唑衍生物具有促尿酸尿和利尿效能并且对肝的付作用也很小。根据这一发现，本发明得以实现。

在通式（Ⅰ）的化合物中囟原子可以是氯，溴或氟原子，低级烷基基团可以是具有1-4碳原子的直链或支链烷基基团。当R₅是羧基基团时，本发明的化合物可以与碱生成盐。这些盐是药学上可接受的盐，如碱金属盐，碱土金属盐，胺盐和取代的胺盐。这些盐更具体的实例是钠盐，钾盐，钙盐、镁盐，铵盐，低级烷基胺盐和乙醇胺盐。

根据本发明，通式（Ⅰ）的呋喃并苯基异噁唑衍生物是新的，可通过下述方法来制备，该方法包括首先在惰性溶剂中将通式（Ⅱ）的化合物与碱反应然后以一般的方法任意水解反应产物

（其中R₁至R₅和X如通式（Ⅰ）所定义;Y是囟原子）。

可用于将通式（Ⅱ）的化合物制备成通式（Ⅰ）化合物的惰性溶剂包括水，醚类，醇类，烃类和芳香烃类，对质子有惰性的极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜。可使用的碱是氢化物，碱金属的醇盐和氢氧化物如钠和钾。反应温度可在0-150°内选择。

根据本发明，通式（Ⅰ）的化合物包括通式（Ⅰa）所代表的那些化合物其中通式（Ⅰ）中的R₅是羟甲基基团。可通式将过酸与通式（Ⅲ）的化合物反应来制备这些化合物。如果需要可用氧化剂来氧化通式（Ⅰa）的化合物，以此来制备通式（Ⅰb）的化合物，其中在通式（Ⅰ）中R₅是羧基基团，这些化合物也被包括在通式（Ⅰ）的化合物范围之内：

（其中R₁，R₂，R₃，R₄和X如通式（Ⅰ）所定义）。

可用于制备通式（Ⅰa）化合物的过酸实例包括m-氯过苯甲酸，过苯甲酸和过乙酸。适宜的氧化剂是金属氧化物如铬和锰。用于制备通式（Ⅰa）或（Ⅰb）化合物的反应温度和溶剂与将通式（Ⅱ）化合物转化为通式（Ⅰ）化合物的相同。

其中R₅是低级烷氧基羰基基团的本发明通式（Ⅰ）的化合物可用常规方法通过酯化其中R₅是羧基基团的化合物（Ⅰb）来制备。

下述试验证明了本发明化合物的利尿和促尿酸尿的效能。

方法：

将已饿了24小时的7周大的Wistar-Imaichi大鼠分为4或5只一组，每组动物的排尿量大至相等。强制排尿后使大鼠口服悬浮在含有3%阿拉伯胶的生理盐水中的试验化合物，其剂量为每公斤体重25毫升。本发明化合物的典型服用量是100毫克/公斤。对照组的大鼠仅服用含3%阿拉伯胶的生理盐水。将动物关在单独的代谢室内然后在服用试验化合物6小时或24小时内收集每只动物所排泄的尿。强制性地使动物将尿排入测定管进行直接定容，计算每公斤动物体重的尿量。通过尿酸酶-触酶法测定尿中所排泄出的尿酸量。

结果：