[发明专利]苯并噻嗪二氧化物的衍生物的制备方法

说明书

本发明与一些新的有用的苯并噻嗪二氧化物的衍生物有关。更确切地说，它是关于一些新的4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物的对-氨基甲基苯甲酰衍生物及另外一些密切相关的Oxicam类的发明，由于其独特的化学治疗性能这些化合物作为前药具有特殊的价值。

过去，曾做出各种努力以期得到新的更好的抗炎剂。就其大部分来说，这些努力涉及合成和试验各种甾体化合物如皮质激素或酸性的非甾体物质如保泰松、消炎痛及其类似物包括已知的新药炎痛喜康。后者是美国专利NO.3，591，584所阐述和申请了专利的一类消炎/镇痛药N-杂芳环基-4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物（称为Oxicams）中的一个，特别是4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物。美国专利NoS.3，787，324、3，822，258、4，180，662及4，376，768中揭示了这类的其他药物。在美国专利No.4，434，164中对4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物的1，2-乙二胺、单乙醇胺及双乙醇胺盐有专门的阐述并申请了专利。因为这些药物都是不吸潮的，具有高度水溶性的速溶于水的结晶体，所以作为非甾体治疗剂，治疗类风湿性关节炎引起的疼痛炎症，在药物剂型中有特殊的价值。在美国专利No.4，309，427中揭示了一些新的4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物及4-羟基-2-甲基-N-（6-甲基-2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物的酰基衍生物。这些化合物，特别在通过局部途径给药时，分别用作非甾体治疗剂以减轻包括皮肤炎症在内的各种炎症。然而，在继续探索更多的改进了的消炎/镇痛药中，需要可以口服，同时可溶于稀酸，在酸中稳定，并在一次给予日剂量时治疗效果高的抗关节炎的药物。

根据本发明，现已发现4-羟基-2-甲基-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-碳酰胺1，1-二氧化物及其他一些密切相关的已知的Oxicam的一些新的对-氨基甲基苯甲酰衍生物作为已知的消炎和镇痛的Oxicam类药物的前药，在治疗中是有用的。因此，本发明中的化合物在治疗中作为非甾体治疗剂对于减轻如由类风湿性关节炎引起的那些疼痛的炎症是有用的。例如，本发明中的新的对-氨基甲基苯甲酰衍生物的结构式：

并包括药物学上可接受的酸加成盐。其中R是：2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、6-氟-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、5-甲基-3-异唑基或2-噻唑基;Y是：在每个烷基部分含多至三个碳原子的N，N-二烷基氨基、N-甲基-N-苄基氨基、N-乙基-N-苄基氨基、N-甲基-N-（β-苯基乙基）氨基、N-乙基-N-（β-苯乙基）氨基、在每个环烷基部分含多至六个碳原子的N-甲基-N-环烷基氨基和N-乙基-N-环烷基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-乙基-N-苯基氨基、N-甲基-N-（对-氯苯基）氨基、N-乙基-N-（对-氯苯基）氨基、N-甲基-N-（N′，N′-二甲基氨甲酰基甲基）氨基、N-甲基-N-（N′，N′-二乙基氨甲酰基甲基）氨基、吡咯烷子基、哌啶子基、2-甲基哌啶子基、2-乙基哌啶子基、高哌啶子基、1-氮杂环辛基、N-甲基哌嗪子基、吗啉代或硫代码啉代;Z是：吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、3-乙基吡啶、4-乙基吡啶、3-乙基-4-甲基吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶或5-乙基-2-甲基吡啶;和A是药物学上可用的阴离子。

如前所述，本发明中所有的化合物可作为原从中衍生出来的已知的消炎和镇痛的Oxicam类药物的前药形式，在治疗中是有用的。此处所用的“前药”这一术语，适用于那些药物前体的化合物，它们在导入体内和吸收之后，在体内通过某些代谢途径或水解一类的过程，释放出该药物来。所以，这些新化合物作为非甾体治疗剂，在治疗疼痛炎症，特别是那些由类风湿性关节炎引起的炎症，有其特殊的价值，这些化合物特别适用于各种不同的药物剂型，包括那些为口服、局部或非肠道使用设计的剂型。而且，本发明中的前药不一般之处是，它们在稀酸中极易溶解（因此极易溶解于胃液中），酸中稳定，作为消炎镇痛剂给动物一次日剂量，就显示出高效来。所以，本专利申请的化合物的优先的给药途径是口服，虽然对于这些可溶性化合物，非肠道给药的配制也是很容易的。