[发明专利]灰黄霉素微粒结晶方法及其装置

说明书

灰黄霉素微粒结晶方法及其装置属化学工艺方法及设备。

灰黄霉素是一种抗真菌抗生素。灰黄霉素颗粒细度与药物的生物利用度密切相关，平均颗粒直径从10微米减少至2.7微米则药物在体内吸收效果可提高两倍，从而可减少用药量，降低药物的毒副反应。因此，国内外药典对灰黄霉素晶体的细度都有严格的要求。英国1980年版药典规定灰黄霉素的颗粒直径应大部分小于5微米，中国药典1985年版规定85%以上的颗粒直径应小于5微米。从查明的国外文献中尚未见到有关与本发明相似的工艺方法;有关资料介绍了目前国外制备灰黄霉素微粒结晶方法，如直接冷却结晶法冷冻水相结晶法、丙酮-氯仿混合液崩解法、高速搅拌水相结晶法等实验研究，但国内都处于试验研究阶段，尚未在生产中应用。目前我国灰黄霉素微粒一直采用机械方法磨碎，所得灰黄霉素粉末，其晶体大多被破坏，形状不一，细度不匀，影响质量，影响产品外销。

本发明的任务在于采用射流振荡原理，使灰黄霉素的N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液，通过涡流型射流混合器，在水相中振荡，快速分散结晶，使灰黄霉素结晶微粒化。通过实验研究和生产中的实际使用，采用上述方法制得的灰黄霉素颗粒细度极大多数小于5个微米，超过和达到了中国药典（1985年版）和英国药典（1980年版）的规定。射流振荡结晶法制备灰黄霉素微粒晶体，比目前国内外所采用的其他方法都显得简单、可靠。

射流振荡结晶法制备灰黄霉素微粒晶体，是根据灰黄霉素不溶于水的特性，利用液体射流的振荡作用，使灰黄霉素的N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液在水相中快速分散、结晶，达到结晶微粒化的目的。射流振荡制备灰黄霉素的方法，主要工艺流程如图2所示。图中（1）蒸馏水贮槽，（2）灰黄霉素N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液贮槽，（3）涡流型射流混合器，（4）减压抽料槽，（5）过滤系统，（6）灰黄霉素烘干系统。在本工艺方法中使用的主要器件是一只涡流型射流混合器，其结构如图1所示。涡流型射流混合器是根据射流的附壁效应，利用流体自身的涡流反馈作用来触发液体射流产生振荡，并结合灰黄霉素微粒结晶工艺特点，设计成功的。根据高速摄影（7000张/秒）可视化分析，液体射流振荡的频率与抽吸真空度密切相关，真空度越高其振荡频率亦越高。真空度在＞480mmHg，射流振荡频率不低于1000赫兹的情况下，可制得合格的灰黄霉素微粒晶体。

涡流型射流混合器的结构及其工作原理，按照附图1作如下叙述：图中（1）是连接于水贮槽进料管的导流进口，负压抽吸，水流进入喷嘴（2），（3）是两道与中心线相对称的空气控制通道，用于调节空气进量，灰黄霉素的N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液由设置在喷嘴出口上方垂直位置上的加料口（4）与水相一同进入腔室（5），腔室外缘呈对称螺旋线形，同时由空气通过吸入空气，使液体在腔室内产生涡流反馈来触发液体射流产生振荡，灰黄霉素饱和液在水相中快速分散，形成微粒结晶，然后从第二喷嘴（6）经两侧通道（7）会合于凸型分流劈后，由于液体绕流现象再度产生振荡，使其进一步混合，最后由输出口（9）进入管道输入减压抽料槽。

振荡水相结晶法制备灰黄霉素微粒晶体，其关键器件是涡流型射流混合器，它的形位尺寸是按处理量的大小而定。每小时流量（灰黄霉素N·N-二甲基甲酰胺饱和溶液+水）2.5吨的器件体积为200×150×30mm。其制作方法如下：取一长方形耐腐蚀板材，按图1A结构形状加工成芯片（11），然后用两块同样材质和大小的盖板（10）（12）作外壳，将芯片夹在中间，按图1B用螺栓（13）紧固，要求在工作压力下不泄漏。在上盖板（12）相应于图1A的中心线位置于喷嘴（2）出口处的下方有一加料口（4）;在喷嘴（2）出口处两侧的空气控制通道（3）末端的相应位置钻两个进气口（14）（如图1C）。为便于器件在管道中安装，在其导流进口（1）处和输出口（9）处分别装接螺纹管接头。