[发明专利]生产吡啶衍生物的方法

说明书

本发明是关于用作抗溃疡剂的吡啶衍生物、其制造方法和用途。

已知的具有抗溃疡作用的吡啶衍生物，载于特开昭54-141783和特开昭58-135881之中。

然而，上述已知化合物并不一定是合乎要求的抗溃疡剂，这是因为尽管它们具有抑制胃液分泌的作用，但是其胃粘膜保护作用差。而且，它们还有一个实质缺点，即不稳定和易于分解。因此，需要一种抗溃疡剂，这种药剂不仅能够抑制胃液的分泌，而且还能够更有效地保护胃粘膜。

本发明人等为了获得能够有效地抑制胃液的分泌、保护胃粘膜以及具有优良抗溃疡作用的抗溃疡剂作了研究，结果发现某些吡啶衍生物适于上述目的，经过进一步研究之后完成了本发明。

本发明涉及：

（1）（Ⅰ）式吡啶衍生物或其盐：

其中，R¹是氢、氟、甲氧基或三氟甲基，

R²是低级烷基，

R³是可以氟化的低级烷基，

n为0或1;

（2）一种制取（Ⅰ）式吡啶衍生物或其盐的方法，其中包括使（Ⅱ）式化合物：

与（Ⅲ）式化合物反应：

其中R¹、R²和R³定义同上，

X¹和X²中一个是SH，另一个是离去基团，必要时随后进行氧化;以及

（3）一种预防和医治消化性溃疡的药物组合物，其中含有有效量的（Ⅰ）式吡啶衍生物或其药物学上可接受的盐和载体。

（Ⅱ）、（Ⅲ）式化合物中的离去基团X¹和X²，例如是卤素（优选氯、溴和碘）、由酯化作用活化的羟基基团，例如芳磺酰氧基团，即有机磺酸残基 （如对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基）、1-4个碳原子的烷基磺酰氧基（如甲磺酰氧基）和有机膦酸残基，例如二苯基膦酰氧基、二苄基膦酰氧基和1-4个碳原子的二烷基膦酰氧基（如二甲基膦酰氧基）。

在上述各式中R²所代表的低级烷基，优选1-8个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基，其中1-4个碳原子的低级烷基是更优选的。

由R³代表的、可以被1-8个氟原子取代的低级烷基是1-8个碳原子的烷基，优选上面对R²专门指出的低级烷基。氟代的低级烷基例如有2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、1-（三氟甲基）-2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟丁基和2，2，3，3，4，4，5，5-八氟戊基，其中2-4个碳原子的氟代低级烷基是优选的。

R¹连在4位或5位上，优选连在5位上。

所需的硫化物衍生物（Ⅰ）（n＝0），可以用化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）反应的方法制备。

此反应在碱存在下进行为好。这种碱包括碱金属氢化物（例如氢化钠和氢化钾）、碱金属（例如金属钠）、醇钠（例如甲醇钠和乙醇钠）、碱金属碳酸盐（例如碳酸钾和碳酸钠）以及有机胺（例如三乙胺）。用于此反应的溶剂包括甲醇和乙醇等醇类和二甲基甲酰胺。上述反应所用的碱量通常稍高于一当量，而且可以使用大过量碱，即使用大约1至10当量碱，优选大约1至4当量碱。反应温度通常处于0℃至接近所用溶剂的沸点之间，优选大约20～80℃。反应时间为大约0.2至24小时，优选0.5至2小时。

所需的亚磺酰衍生物（Ⅰ）（n＝1）可以用氧化化合物（Ⅰ）（n＝0）的方法制备。此反应所用的氧化剂包括过酸类，例如间氯过苯甲酸、过乙酸、三氟过乙酸和过马来酸，过氧化氢、溴酸钠和次氯酸钠。此反应所用的溶剂包括卤代烃类（例如氯仿和二氯甲烷）、醚类（例如四氢呋喃和二噁烷）、酰胺类（例如二甲基甲酰胺）、醇类（例如乙醇、异丙醇和叔丁醇）和水，其中每一种均可以单独使用或者混合使用。在某些情况下可以使用例如五氧化二钒和钨酸等催化剂。所说氧化剂的优选量为大约一当量或者对于化合物（Ⅰ）（n＝）来说稍过量，即大约1-3当量，更优先使用大约1～1.5当量氧化剂。反应的温度范围从冰冷却的温度至所用溶剂的沸点之间，通常从冰冷却温度至室温之间，优选0℃至10℃之间。反应时间通常大约为0.1至24小时，优选大约0.1至4小时。

n＝0的（Ⅰ）式化合物之盐是稳定的;n＝1的（Ⅰ）式化合物的酸式盐在水溶液中不稳定，但是可以存在。