[发明专利]适于直接压片的粒状无水磷酸二钙的制备方法

说明书

本发明涉及适用于直接压片的粒状无水磷酸二钙组合物以及其压片产品。

将干粒物质压制成片时，直接压片技术是最理想的。直接压片技术所采用的步骤最少，如为含有敏感的或不稳定的活性物质的药片，在此情况下，直接压片能减少活性组分与水、有机溶剂或对稳定性起不良作用的其它条件相接触。

干法直接压片的材料必须是可压成片状的，并必须能生产出表面光洁和有足够强度的片剂，特别是用自动压片机压制时也能达到上述要求。直接压片的赋形剂必须能流入高速压片机的模中，而没有细粉压片经常出现的桥连现象，由于片剂中活性物质的含量是以片重为基础，所以因流入量不正常而引起片重的变化是不允许的。在正常环境条件下，赋形剂还必须要有好的稳定性，以便能有效地进行压片。

由于抗压强度与/或粉流的问题，大多数的干粉材料是不能进行直接压片的，特别是用自动压片机压片。这些干粉中，有一些可加或不加粘合剂进行湿法成粒，将润湿的细粉制成易碎的块状物，强力过粗筛使其变成谷粒状结构的小颗粒。然后干燥、磨细并再过筛。

也可将干粉预压成条或使其从压辊之间通过，然后将压实的材料粉碎成大小均匀的小颗粒，这是干法成粒。

粒状磷酸三钙（亦称粒状三代磷酸钙）和未磨碎的二水合磷酸二钙（亦称未磨碎的二水合二代磷酸钙）是有效的直接压片的赋形剂。

无水磷酸二钙也用于压片，一般是从加热至80℃以上的石灰和磷酸的浆液中沉淀出来的（参阅美国专利No.3，095，269）。美国专利No.3，334，979公开了一种沉淀的无水磷酸二钙，是一种硬质摩擦材料，其牙质磨损值（放射性牙质磨损性）大约为200（参见第4页注释）。沉淀无水磷酸二钙为细而致密的粉末，必须用粘合剂（例如淀粉）聚结后，才能用于直接压片。

无水磷酸二钙也可在适当的高温或在贮存条件下将水合水除去而制得。游离水分的存在，虽也可得到硬块，但可加速水合作用（Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology，3^rdEd.Vol.17，p.446-化工技术大全，第三版，第17卷，446页）。美国专利No.3，095，269公开了这一制备无水磷酸二钙的方法，该法是将pH低于5.5的DCPD（二水合磷酸二钙）浆液煮沸。在pH接近5.5时，得到立方体结晶，其大小比在较低pH时得到的钻石形结晶小些。美国专利No.3，095，269进一步指出，控制干燥速度以逐渐去除大量的化学结合水时存在一个问题，干燥速度过快，由于突然失水，使良好的晶形有变坏的趋势，其结果会使二水合的颗粒过多的破坏或破裂、而形成细粉和大小分布很不均匀的微粒。美国专利No.3，334，976公开的脱水的二水合正磷酸二钙的牙质磨损值约为60（参见第4页注释）。

无水磷酸二钙也可以从含有磷酸一铵与氯化铵和氯化钙的母液中沉淀来制备（美国专利No.3，068，067）;也可以在研磨机中从含有石膏的碱金属磷酸盐溶液制备（美国专利No.3，353，908）。

这些无水磷酸二钙不能单独用于干法直接压片，因为它们太细，不能顺利流入压模。因它们还含有铵、氯或硫酸根离子，要经进一步处理才能达到美国药典（U.S.P.）的标准。这些无水组合物不能用干法成粒制成干法直接压片的组合物。

本发明提供了一种颗粒状无水磷酸二钙，可用于直接压片，其特征是其颗粒大小足以进行直接压片、牙质磨损值小于150左右，表面积大于5米²/克。所得的产品是“软”粒状无水磷酸二钙，是具有良好可压缩性的直接压片赋形剂。

此新产品是将二水合磷酸二钙颗粒脱水制成的，二水合磷酸二钙颗粒的大小应足以在某一温度下直接压片，而且在脱水过程中不形成结块，也不破坏原有颗粒的大小。加热的温度和时间最好是在800℃时的烧失量（L.O.I.）下降到约11～6.6%（重量）。

在本发明中，无水磷酸二钙的颗粒大小足以用于直接压片。组合物太细或含有大量细粉，会缺少必要的流动性，而这是压片机形成均匀片重和片厚所必需的。颗粒的大小最好是大于44微米，其中74微米以上的至少有80%。颗粒所含的细粉量应不至妨碍其进入压片模的流动性。小于44微米的颗粒最好少于10%，以少于5%更好。颗粒大小的上限须使其在压片机中能够加工，最好不超过约840微米（20目），并以大于420微米（40目）的颗粒少于50%更好，以便于流入压片机。