[发明专利]β-内酰胺抗菌素中间体的制备方法

说明书

本发明涉及1-碳（1-脱硫）-3-头孢烯-4-羧酸及其衍生物的制备方法，并涉及该方法中某些有价值的新中间体。本发明特别涉及制备1-碳（1-脱硫）-3-头孢烯-4-羧酸的手性方法和在该方法中有用的1-取代的-3β-（4（S）-芳基噁唑烷-2-酮-3-基）-4β-苯乙烯基（或取代的苯乙烯基）氮杂环丁酮-2中间体，提供了涉及的4-取代的3β-（4（S）-芳基噁唑烷-2-酮-3-基）氮杂环丁酮-2化合物在其它的β-内酰胺抗菌素的手性合成中的应用。

1-碳（1-脱硫）-3-头孢烯-4-羧酸（在下文中称为1-碳头孢菌素（1-carbacephalo-sporins））具有结构式表示如下的4，6-二环体系：

其中，为了便于指明使用了按照头霉（cepham）命名系统的武断的编号系统。

在欧洲专利EP14476中讲授了具有抗菌活性的1-碳-3-头孢烯-4-羧酸的制备。至今还不能从天然来源，例如，微生物代谢物中获得1-碳头孢菌素。因此，这些有前途的化合物的全合成是最合乎需要的，特别是那些适合于大规模生产的方法。

用苄胺和3-芳基丙烯醛（例如，肉桂醛）形成的亚胺与4（S）-芳基-3-乙酰卤基噁唑烷酮-2经过环加成作用制备1-取代的-3β-〔4（S）-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-（2-芳基乙烯基）氮杂环丁酮-2。较佳的中间体，1-苄基-3β-（4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3-基）-4β-（3-甲氧基苯乙烯基）氮杂环丁酮-2按下述不对称地转变成1-碳头孢菌素。首先将4β-（3-甲氧基苯乙烯基）取代的氮杂环丁酮氢化成相应的4β-〔2-（3-甲氧基苯基）乙基〕氮杂环丁酮，并在有叔丁醇存在时用锂-氨还原4β-〔2-（3-甲氧基苯基）乙基〕氮杂环丁酮得到3β-氨基-4β-〔2-（5-甲氧基环己-1，4-二烯基）-乙基〕氮杂环丁酮。随着将还原产物的3-氨基保护后用臭氧氧化二烯烃形成β-酮酯，即5-〔3β-（保护的氨基）氮杂环丁-2-酮-4-基〕-3-氧代戊酸甲酯。该β-酮酯经过重氮基转移转化成2-重氮基-3-氧代-戊酸甲酯，并将后者用铑（Ⅱ）环化成7β-保护的氨基-3-羟基-1-碳头孢菌素-4-羧酸甲酯。另一方面，将重氮基β-酮甲酯转变成更易除去的酯，例如，经过用四异丙醇钛和苄醇的酯基转移作用，成为重氮β-酮苄基酯。7-保护的氨基-3-羟基-1-碳头孢菌素去掉保护基，用所需的羧酸酰化，并与重氮甲烷反应，然后脱酯（deesterified）得到所需的7β-酰氨基-3-甲氧基-1-碳头孢菌素-4-羧酸抗菌素。

其它的1-取代的3β-〔4（S）-芳基噁唑烷-2-酮-3-基〕-4β-取代的氮杂环丁酮-2对于单环的β-内酰胺抗菌素例如monobactam    acids是有用的中间体。

本发明一方面提供了以式1表示的3β-（4（S）-芳基噁唑烷-2-酮-3-基）氮杂环丁酮-2中间体，

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其中，Ar是苯基，C₁-C₄烷基苯基，卤代苯基、C₁-C₄烷氧基苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基;R是苯基、C₁-C₄烷基苯基、C₁-C₄烷氧基苯基、或卤代苯基;Y是-CH＝CH-，或-CH₂-CH₂-;和R′是苯基、C₁-C₄烷基苯基，C₁-C₄烷氧基苯基，卤代苯基，呋喃基或萘基。

较佳的氮杂环丁酮用式1表示，其中Ar和R是苯基或取代的苯基，和R′是苯基，取代的苯基，或呋喃基。这些较佳化合物的例子有1-苄基-3β-（4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3-基）-4β-苯乙烯基氮杂环丁酮-2，1-苄基-3β-（4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3-基）-4β-（3-甲氧基苯乙烯基）氮杂环丁酮-2，和1-苄基-3β-（4（S）-苯基噁唑烷-2-酮-3-基）-4β-〔2-（2-呋喃基）乙烯基〕-氮杂环丁酮-2。