[其他]二-叔-丁基酚类化合物

说明书

本发明涉及一类新的二-叔丁基苯基化合物，该类化合物可用于治疗炎症，并可改善由于局部缺血而引起的细胞损伤。

已知哺乳动物可患各种疾病，炎症则是其一，它伴随有肿胀、触疼、可动性降低、疼痛及发烧，人和动物均是如此。虽然许多抗炎药物用于治疗如风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、变性的关节疾病等是有效的，但是，许多该类抗炎药物有很多付作用，例如有的对胃有刺激等。

对于风湿性疾病和关节炎疾病的病原学和发病机理目前仍不十分清楚。与此同时，需要有更加安全、更符合标准的药物，该类药物应能使炎症的过程减慢并使炎症减轻。例如，在风湿性关节炎的治疗中，重要的是有能够减少或延缓丧失活动能力的、能减轻炎症的抗炎药物。

本发明涉及某些二-叔-丁基酚衍生物，该类衍生物可用作抗炎药物，并可用于减慢关节炎的发展。本发明方法及其配方中应用的化合物之一为5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮，它是Teuber等人介绍的〔利比希化学纪事（Liebigs    Ann.Chem.）757（1978）〕，它是制备肽类顺磁标记化合物的中间体。对于该中间体化合物，其生物学上的效用并未公开。Isomura等人报道，某些3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基-取代吡咯衍生物是一类抗炎药物〔化学与药物学通报（Chem.Pharm.Bull.），32（1），152（1984）〕。

Hidaka等人介绍了α-（3，5-二-叔-丁基-4-羟基亚苄基）-r-丁内酯的抗炎活性〔日本药理学杂誌（Japan.J.Pha-rmacol.）36，77（1984）

美国专利NO.4，464，382提出某些绕丹宁衍生物为醛糖还原酶的抑制剂。然而，权利要求的化合物在其绕丹宁环的氮原子上全都需要乙酸取代基。

根据本发明已经发现，式Ⅰ化合物二-叔-丁基酚及其医药上可以接受的盐类可用作抗炎药物，例如，用于关节炎，

其中Q是O或NR，R为氢或C₁-C₄烷基;R₁和R₂各为氢，或一起形成一个键;R₃和R₄各为氢，或者一起为S＝。

另一方面，本发明还提供了含有如上面所定义的式Ⅰ化合物或其医药上可以接受的盐作为有效成分，并伴有一种或诸种医药上可接受的载体或赋形剂的药用配方。

除了式Ⅰ中的R₁和R₂一起代表一个键，Q为NH，R₃和R₄一起代表S＝的化合物外，其余式Ⅰ化合物及其医药上可以接受的盐类均是新的，这也是本发明的一个方面。

此外，式Ⅲ化合物及其医药上可以接受的盐类也宜用于运转哺乳动物由于局部缺血所引起的细胞损伤，尤其是可用于中风所致的脑损伤，式Ⅲ化合物的结构式为：

其中R是氢或C₁-C₄烷基。

式Ⅰ化合物包括：5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮（下文称作化合物Ⅱa）、5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱb）、5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕甲基｝-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱc）、5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕甲基｝-2-硫代-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱd）和5-｛〔3，5-双（1，1-二甲基乙基）-4-羟基苯基〕亚甲基｝-3-甲基-4-噻唑烷酮（化合物Ⅱe）。式Ⅰ化合物包括Ⅱb、Ⅱc和Ⅱd。其中的R₁和R₂一起形成一个键的化合物（Ⅱa、Ⅱb和Ⅱe是优先选用的化合物，Ⅱe是最优选的。

其他化合物命名相似。其中Q为氧，R₃和R₄为＝S的式Ⅰ化合物称为2-硫代-1，3-氧硫杂茂烷-5-酮，而相应的脱硫酮衍生物（R₃和R₄各为氢）则是1，3-氧硫杂茂烷-5-酮。该噻唑烷酮类（Q是NR）是优先选用的化合物，尤其是其中R是氢或甲基的化合物。

术语“C₁-C₄烷基”指的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基。