[其他]光照法合成2-氯-8-乙基-5-氧-5，8-二氢吡啶(2，3-d)骈嘧啶-6-羧酸烷基酯工艺

说明书

本发明属于与药物制造有关的化合物合成工艺。

制取2-氯-8-乙基-5-氧-5，8-二氢吡啶（2，3-d）骈嘧啶-6-羧酸烷基酯〔Alkyl-（2-chloro-8-ethyl-5-oxo-5，8-dihydropyrido    2，3-d）pyrimidine-6-carboxylate）〕的方法，即：

^＊R＝CH₃;C₂H₅;C₃H₇;（CH₃）₂CH;C₄H₉;（CH₃）₂CHCH₂.

已有技术，如Roche公司（US    pat    3    950    338，1976）和（Ger    Offen    2    715    675，1977）提出化合物（Ⅰa）经溴化，随后加三乙胺（Triethylamine）脱溴化氢而制得，反应在苯或氯仿等中性有机溶剂中进行，收率78%。

该工艺的缺点是：

1.需耗用三乙胺作脱酸剂，反应后还需要增加三乙胺的回收工序。

2.该法后处理步骤较繁，反应毕，蒸除溶剂，加水溶解分离生成的三乙胺溴氢酸盐，此时，化合物（Ⅲa）析出结晶，易粘结成团，甚至出现油状物。此现象在放大生产上更为明显，影响质量和产率。

本发明的目的是克服上述工艺的缺点。

经过试验，我们发现，当上述反应在自然光下，部分中间产物（Ⅱa）自动脱去溴化氢，生成化合物（Ⅲa）。

本发明设计了在光照下进行制取化合物（Ⅲ）的工艺路线，免去了加三乙胺脱溴化氢的步骤。为使反应趋向完全，反应可在混合溶剂（中性有机溶剂和水）中进行，脱出的溴化氢转入水层，生成的化合物（Ⅲ）溶解转入有机溶剂层。反应毕，蒸除有机溶剂，化合物（Ⅲ）均匀混悬析出于水层中，产率90～95%。

光照的光源，可以是自然光，或选用波长在400～700mμ区间的人工光源，两者结果相同。

混合溶剂中，中性有机溶剂与水的重量比为1∶1～10。中性有机溶剂可以是苯。甲苯、环己烷或氯仿。

反应温度为18～50℃。

反应时间为4～10小时。

分析结果：

质谱法测得分子量与计算值相等。

紫外吸收光谱图，出现三个吸收峰Max224nm，258nm，和333～335nm，此结果与三乙胺法脱溴化氢法制得的化合物（Ⅲ），结果相同。

〔实施例〕

化合物（Ⅰ）的甲酯，混悬于氯仿-水液中，光照下，滴加溴液，加毕，继续搅拌数小时，取下层液行薄层层析。展开剂氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1，上相展开，于荧光灯下（波长360nm）观察，待6-溴化甲酯Rf0.8斑点完全消失，仅呈现化合物（Ⅲ）的甲酯Rf0.4斑点，此时光照反应已趋于完全。回收氯仿，化合物（Ⅲ）的甲酯均匀混悬于水液中，过滤、洗涤、干燥。紫外分析，含量≥98%，MP178～182℃，产率90～95%。