[其他]可以注射的能持久释放的配合料

说明书

三十五年前就已经知道给奶牛服用牛生长激素会增加牛奶的产量，而不会对牛奶成分产生不良的影响（Cotes，et    al.，Nature，164，992（1949））。在科茨和他的小组的工作之后，进行了许多实验以进一步探究生长激素和使奶牛增加奶产量之间的关系。最近，研究的焦点又转移到用遗传改性的微生物来生产生长激素的实验。例如，可参阅Eppard等Proc.Cornell.Nutr.Conf.，1984，p.5。有些研究者报告称，用微生物合成的牛生长激素在增加奶产量方面甚至比天然激素更为有效（DeGoeter等，第0085036号欧洲公开专利）。

本发明提供的技术是一种可以注射的能持久释放牛生长激素的配合料，此配合料由有效浓度的牛生长激素构成，牛生长激素悬浮在载体中，载体约含有1%到20%的一种蜡和80%到99%的一种油。

除非另有说明，本文中所提及的全部百分数、比例等均以重量为单位。

本发明还提出一种使奶牛增加奶产量的方法，该方法包括给牛注射有效量的上述可以注射的能持久释放生长激素的配合料。

本配合料中的蜡最好选自植物性蜡和动物性蜡。例如，可用的蜡包括西班牙草蜡、日本蜡、西蒙得木蜡、羊毛蜡、鲸蜡、中国白蜡、特别是巴西棕榈蜡和蜂蜡。各种纯度等级的蜂蜡都可使用，无论是高纯度的白色蜂蜡，还是一般的商品黄色蜂蜡，都已经成功地应用于本配合料中。此外，也可以用石蜡、地蜡和硅酮蜡。

选用的油应是易于得到适当纯品的和在生理上可被接受的。当然这些油必须是经过精炼的，因而贮存性能稳定。它们放置时不产生沉淀，不会产生可观察到的化学反应，以及给动物注射后不会产生可以观察到的生理反应。这些油最好是植物油，例如豆油、在生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、杏仁油等，特别是花生油和芝麻油。也可以用其它油，包括石油、矿物油和硅酮油。

制备载体时，油和蜡的一般比例范围约为1%到20%的蜡。较好是用约5%到15%的蜡，最好是用约5%到10%的蜡。一般说来，蜡的浓度愈大，配合料的持久作用时间也愈长。蜡浓度的上限是按配合料通过粗皮下注射用针头的要求来确定的。按以上所述，蜡浓度的近似上限约为20%，而配合料的粘度和可注射性是受许多因素影响的，特别是生长激素的颗粒大小和浓度以及配合料的贮存温度。因此，蜡浓度的上限不是精确的值，而是近似值，它可随配合料的其他情况而有所变化。

配合料的载体含有油和蜡。现在已经制备出没有任何其他成分的完全令人满意的配合料。然而，配合料化学家了解在某些情况下可能需要加入相当小浓度的其他成分，这不会影响本发明的实质。这些微量成分可能包括例如染料、防腐剂、防止注射处感染的抗生素、粘度调节剂或稳定剂以及抗氧化剂等，以延长配合料的贮存期限。这些微量成分的含量可能是最终配合料的万分之几到百分之几。

例如，有用的染料包括FD和C染料以及D和C染料。防腐剂包括苯甲酸、氯代丁醇、山梨酸钾、山梨酸、二氧化硫、棓酸丙酯、乙基香草醛、对羟苯甲酸酯、甘油、苯酚、对氯苯酚等。粘度调节剂包括肉豆蔻酸异丙酯、烘制二氧化硅、藻酸钠、甲基纤维素、单硬脂酸铝、六甘油二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯等。可用的稳定剂包括象乙二胺和琼脂那类物质。抗氧化剂选自抗坏血酸棕榈酸酯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二氧化硫、顺丁烯二酸、棓酸丙酯、甲醛合次硫酸氢钠、丁基羟基茴香醚（BHA）、丁基羟基甲苯（BHT）、叔丁基对苯二酚等类化合物。所有上述这些化合物对配合料化学家来说都是熟悉的。

本配合料中使用的牛生长激素的来源和类型并不重要。可以使用从动物得到的天然生长激素，也可以使用任何类型的从微生物得到的生长激素，这随方便和经济性而定。天然的和从微生物得到的这二种牛生长激素的物理性质都是合乎本配合料要求的。因此，任何牛生长激素都可用作本配合料中的合适的活性成分。

出版物已经介绍了许多应用微生物制备牛生长激素的方法。应当指明，某些改性的微生物能产生改性的生长激素，典型的改性是在多肽链的一端带有一个或少数几个额外的氨基酸。按照文献所述，这些改性的激素具有和天然牛生长激素相同的性质和活性。因此，在本文中，“牛生长激素”一词均包括改性的牛生长激素，它是通过遗传改性的微生物合成的，它具有天然牛生长激素的性质和活性。

下列公开专利文件和出版物阐述了改性的微生物，和使用这些微生物来合成牛生长激素的方法。

梅恩等，0095361号欧洲公开专利

乔治等，0111814号欧洲公开专利

罗特曼等，0067026号欧洲公开专利

米勒等，0047600号欧洲公开专利