[其他]偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法

说明书

众所周知，与普通静息细胞相比较，生物合成的天然聚胺（如腐胺、亚精胺、精胺等）在迅速增殖细胞中具有重要的作用。相反，腐胺和亚精胺的减少会导致细胞增殖的减慢，这也为人们所熟知。

鸟氨酸是腐胺代谢的前体，腐胺又是亚精胺代谢的前体，亚精胺又是精胺代谢的前体。在代谢上，这些生化转换可以被鸟氨酸脱羧酶，亚精胺合成酶和精胺合成酶催化。此外，亚精胺和精胺合成酶以脱去羧基的S-腺苷-L-甲硫氨酸作为酶的辅助底物，即S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶的反应产物。因此这些酶的抑制剂，包括S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶的抑制剂，可以用于阻止腐胺和高级聚胺的生物合成，即阻止亚精胺和精胺的生化合成，从理论上讲，这些抑制剂作为抗增殖剂和/或抗肿瘤剂也应该是有效的。

但是，过去使用不可逆的鸟氨酸脱羧酶抑制剂或S-腺苷-L-甲硫氨酸脱羧酶，亚精胺合成酶和精胺合成酶和精胺合成酶抑制剂并未能证明它们都是有效的。例如，只要予先存在的精胺库保持在一定的临界水平之上，那么对于保持细胞活力来讲，腐胺和亚精胺就不是必要的了。此外，由于它们迅速的周转，因此在体内脱羧酶的总抑制是困难的。

申请人已发明了一类可减少精胺在细胞内自然水平的化合物。在迅速增殖的细胞中，这些化合物是非常有效的细胞生长抑制剂。因此，本发明化合物可用作抗增殖剂和抗肿瘤剂。

本发明涉及一些有选择的亚精胺偕-二囟代衍生物。更具体地讲，本发明是关于具有式（1）的偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷及其药学上可以接受的盐，

其中X和Y代表氢和囟素，其条件是在任意给定条件下只可在一个碳原子上有两个囟原子。

此外，本发明还涉及制备上述化合物的方法，含有上述化合物的药用配方，以及这些化合物作为抗肿瘤药的应用。

如上面通式（1）所述，本发明化合物组成了特定的偕-二囟代精胺类化合物及其药学上可以接受盐。但是应用该类化合物时，需要采用更明确的名称，因此该类化合物可称为偕-二囟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷衍生物。在本文中所有的术语“囟素”仅指氯和氟。

本发明所包括的全部化合物均是偕-二囟代衍生物。这就是说，它们是1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的2，2，-二囟代，6，6-二囟代或是7，7-二囟代衍生物，这可作为权利要求的限定。因此，权利要求1所包括的本发明化合物包括：

2，2-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

2，2-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

2-氯-2氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

6，6-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

6，6-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

6-氯-6-氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

7，7-二氟代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

7，7-二氯代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

7-氯-7-氟-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷

药学上可以接受的盐包括上述通式（Ⅰ）碱性化合物与无毒的有机酸或无机酸加成的盐。所说的无机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸及其金属盐如磷酸氢二钠及硫酸氢钾。可生成适当盐的有机酸包括单、二和三羧酸;如乙酸，乙醇酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、丁二酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸·羟基马来酸、苹果酸、对一羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸类（如甲磺酸和二羟基乙磺酸）。上述的盐可以水合物的形式存在，或者以实际上无水的形式存在。

本发明所有的化合物可以合理的合成路线，用相应的2，2-二囟代-1，4-丁二醇（式2）为起始原料来制备，

其中X′和Y′代表氯和氟。通过将适当的2，2-二囟代丁二酸与三氟乙酸反应，生成相应的2，2-二囟代丁二酸酐，可以很容易地制得上述化合物。用甲醇解离酸酐，得到相应的2，2-二囟代丁二酸甲酯。用甲硼烷-二甲硫复合物还原相应的游离酸官能团，得到相应醇醇，即2，2-二囟代-4-羟基丁酸甲酯。将酯官能团还原，例如用硼氢化钠还原，得到所需起始原料2，2-二囟代-1，4-丁二醇（式2）。

根据下述合成路线制备6，6-二囟代和7，7-二囟代衍生物，其中X′和Y′代表氯或氟，X和Y代表氢、氯或氟。