[发明专利]带有次苯基的斯伯格埃林类化合物的生产方法

说明书

本发明叙述了新型带有次苯基的斯伯格埃林类化合物（Spergualinrclated    Compounds）及其盐的生产方法。使用该方法可大规模地生产斯伯格埃林类化合物。

斯伯格埃林是本发明人从能产生斯伯格埃林的芽胞菌属细菌培养滤液中分离出的一种化合物，其结构式如下：

斯伯格埃林具有抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌生长的作用。在对小白鼠白血病L-1210，小白鼠白血病EL-4，Ehrlich癌和肉瘤180（S-180）的治疗试验中表明，它还具有明显的治疗和延长生命的作用，并且它是一种很有潜力的抗肿瘤试剂（日本专利公开48957/1982）。据报道，斯伯格埃林化合物也可由合成方法获得〔抗菌素杂志，34，1625（1981）〕。

分子内带有半缩醛的斯伯格埃林在水溶液中是不稳定的。因此人们做了大量研究，以便得到在水溶液中稳定且显示高活性的斯伯格埃林化合物。业已发现，由式Ⅲ表达的带有次苯基的斯伯格埃林化合物即在水溶液中稳定，活性又高（日本专利申请038615/1984）。

〔Ⅲ〕

其中R₁是氢原子或低级羟烷基;n是3至5的整数。

这些带有次苯基的斯伯格埃林类化合物一般由具有通式Ⅳ的1，5-二位被保护的1，5，10-三氮癸烷合成制得。

其中X₁和X₂表示氨基保护基，可以相同或不同。

但是式Ⅳ化合物不适于工业生产，这是因为它们的合成需要几个氨基保护基，并涉及了几个反应步骤。

如果用一种简单的方法选择酰化式Ⅲ中在亚精胺（1，5，10-三氮癸烷）N¹⁰位上的伯胺，则可以大批地生产由式Ⅲ表示的带有次苯基的斯伯格埃林类化合物。

本发明的目的是提供一种适于对所述的斯伯格埃林类化合物进行大量生产的方法。

本发明叙述了由式Ⅰ表示的带有次苯基的斯伯格埃林类化合物或其盐的生产方法;

…〔Ⅰ〕

其中R是氢原子，低级羟烷基或低级烷氧基;n是3～5的整数。该方法包括将下式化合物或其盐还原：

…〔Ⅱ〕

其中R和n的定义同上。

采用任何已知反应，将式Ⅱ的腈化合物中的-CN还原成-CH₂NH₂，同时不影响式Ⅱ中的酰胺，可以合成出通式Ⅰ的斯伯格埃林类化合物。较好的方法包括使用阮内镍催化剂的催化还原，以及用硼氢化钠在过渡金属盐（如氯化钴或氯化镍）存在下进行还原〔《四面体》，52，4555（1969）〕。

如果通式Ⅰ中的R不是氢原子，而是一个取代基，则该化合物的空间构型可任意为S-，R-和SR-型。式Ⅰ化合物的典型例子以及结构名称列于表Ⅰ中。

…Ⅰ

式Ⅰ化合物可与酸形成盐，形成盐的酸可以是无机或有机酸。对所用的酸没有特别的限定，但是从容易处理的角度看，盐酸较好。

典型式Ⅰ化合物的盐酸盐的IR吸收光谱（用KBr片测定），质子NMR谱（用TMS为参照物在d-MeOH中测定）和旋光率示于表2中。

式Ⅱ化合物的原料是新的，可由下述任一方法合成。一种方法是将式Ⅴ化合物或其反应衍生物与式Ⅵ的N-2-氰基乙基-1，4-丁二胺缩合：

…〔Ⅴ〕

其中R和n的定义同式Ⅰ。

H₂N（CH₂）₄NH（CH₂）₂CN Ⅵ

另一种合成其中R为氢原子或低级羟烷基，n为3～5的整数的式Ⅱ化合物（即式Ⅱa化合物）及其盐的制备方法，

…〔Ⅱa〕

（其中R₁是氢原子或低级羟烷基）是将式Ⅶ化合物或其反应衍生物和式Ⅷ化合物缩合，

其中R₁和n的定义同上。

将1，4-二胺丁烷和丙烯腈缩合很容易得到价廉的式Ⅵ的N-2-氰基乙基-1，4-丁二胺〔医用化学杂志，2，710（1964）〕。式Ⅱ的腈化合物可通过将式Ⅵ二胺中的伯胺选择酰化而合成。本发明人通过将该腈化合物还原从而实现了带有次苯基的斯伯格埃林类化合物的合成。

如果式Ⅱ中R不是氢而是取代基，那么该化合物的空间构型可任意是S-，R-和SR-型。式Ⅱ化合物的典型例子及其结构式和名称示于表3中。

式Ⅱ化合物可与酸形成盐，成盐的酸可以是无机或有机酸，对所用的酸没有特殊的限定，但是盐酸较好，因为它易处理。