[其他]新的(4-取代的-哌嗪基)哒嗪类的制备方法

说明书

在J.Med.Chem.24卷，59-63页（1981年）中叙述了一些1H咪唑基-哒嗪类，同时在公布的欧洲专利申请55583，美国专利4110450，4104385和2985657中，作为中间体叙述了一些哌嗪基、吡咯烷基和哌啶基取代的哒嗪类。在公布的欧洲专利申请9655中，作为中间体也叙述了3-氯-6-〔4-（2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基〕哒嗪和1-氯-4-（4-羟基哌啶子基）-2，3-二氮杂萘。此外在J.Med.Chem.6卷，541-4页（1963年）.8卷，104～107（1965年）和15卷，295～301页（1972年）中，作为具有抗肾上腺素、抗组织胺或止痛活性的化合物，叙述了一些取代的1-哌嗪基-哒嗪类。

本发明化合物，由于其在哒嗪部分的特定取代和尤其是由于它们的有用的止痛和镇咳性能，不同于所引用的先有技术化合物。

本发明涉及结构上可以用下式

表示的新的哒嗪胺类及其N-氧化物形式，它的药物学上可接受的酸加成盐类和可能的立体化学异构体形式，其中

R为氢、卤素、C_1-6烷氧基、羟基或苯基;m为整数2或3;R¹，R²，R³和R⁴每个可独立地为氢或C_1-6烷基;或当R³和R⁴取代在一不同的碳原子上，R³和R⁴合起来，可形成-二价残基-CH₂-CH₂-;R⁵为（芳基）C_2-6烯基、（芳基）C_2-6炔基、（芳基）（羟基）C_1-6烷基或（芳基）（氧代）C_1-6烷基;

其中芳基是任选地被多至三个取代基取代的苯基，这些取代基每个可独立地选自包括卤素、C_1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、C_1-6烷氧基、羟基和C_1-6烷氧羰基的-组基团;噻吩基;和萘基。

如在前面规定中所用的，术语“卤素”一般是指氟、氯、溴、碘;“C_1-6烷基”是指包括具有1到6个碳原子直链和支链饱和烃残基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，丁基，戊基，己基等等;“C_2-6烯基”是具有2到6个碳原子的烯基残基，例如，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基等等;“C_2-6炔基”是具有2到6个碳原子的炔基残基，例如，2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基等等。

显然R³和/或R⁴可以取代在饱和环部分桥连两个氮原子的C_mH_2m或CH₂-CH₂残基的同一碳原子或不同碳原子上。

所述式（Ⅰ）类化合物的N-氧化物，是指包括那些式（Ⅰ）类化合物，其中一个或几个氮原子氧化成所谓的N-氧化物形式。较好的N-氧化物是那些只含有一个氧化的氮的N-氧化物，它位于带有R³、R⁴和R⁵的饱和环体系中。

在本发明中较好的化合物，是其中R是卤素，R⁵是3-芳基-2-丙烯基，R¹、R²、R³和R⁴是氢和m是2。

在本发明中最好的化合物是选自包括3-氯-6-〔4-（3-苯基-2-丙烯基）-1-哌嗪基〕哒嗪、其药物学上可接受的酸加成盐类和可能的立体化学异构体形式的组合。

式（Ⅰ）类化合物一般可按照已知技术的N-烷基化方法，通过式（Ⅱ）的胺和式（Ⅲ）试剂的反应来制备。

在（Ⅲ）中W表示一适宜的活性离去基团，例如，卤素，即氟、氯、溴或碘，或磺酰氧基，如甲基磺酰氧基或4-甲基苯基磺酰氧基，C_1-6烷氧基或C_1-6烷硫基。