[发明专利]3-丙烯基头孢菌素溶剂化物的制备方法

说明书

本发明是关于某种特定的头孢菌素抗菌素溶剂化物（544类，16子类）的制备方法。

7-[（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸有时称作BMY-28100，是一种口服有效的头孢菌素抗菌素，它既对革兰氏（Gram）阳性又对革兰氏阴性有机体具有广范围的抗菌活性。它是1985年5月28日取得美国专利4，520，022号的主题。

在有机化合物合成，特别是在头孢菌素抗菌素多步合成中，通常希望开发一种方法，在这种方法中，一种或者不止一种中间体是稳定的晶体化合物。原因是晶体化合物一般可以得到高的纯度，并且当在贮存条件下是稳定的话，就可以在制造周期中积聚中间体的库存量。本发明提供这样一种贮存稳定的晶形中间体，它以BMY-28100二甲基甲酰胺溶剂化物的形式存在。这种溶剂化物具有含BMY-28100和二甲基酰胺的分子比为1∶1.5的特有的晶体结构。晶体结构通过下文描述的X-射线粉末衍射图的测量来表征。将固体物料与溴化钾压片，测量其红外吸收光谱可进一步表征其结构，至于组成则通过它的核磁共振谱测定。

图1是BMY-28100的1.5二甲基甲酰胺溶剂化物的红外吸收谱图。

将BMY-28100以中性的或两性离子的形式在溶液中与二甲基甲酰胺接触则较好地形成二甲基甲酰胺溶剂化物。选择一种溶剂，它应无论对BMY-28100还是对二甲基甲酰胺都是惰性的、不起反应的，并且在此溶剂中所期望的溶剂化物是不溶性的。适合的溶剂包括二甲基甲酰胺，甲醇或水，以及二甲基甲酰胺或甲醇与水的混合物。二甲基甲酰胺水溶液是最可取的反应介质。每摩尔BMY-28100至少用1.5分子比的二甲基甲酰胺。最好用一个三烷基胺例如三乙胺将PH值调节在约4.5至6.0的范围之内。最好用相当过量的二甲基甲酰胺。二甲基甲酰胺的体积约为BMY-28100水溶液体积的二倍是适宜的，在混合物中可以加入水溶性较好的烷醇（2至4个碳原子），例如异丙醇，以提高结晶的效率。

这样生成的1.5二甲基甲酰胺溶剂化物很容易用过滤来收集，并且可以在过滤器上用非溶剂洗涤，这些非溶剂如二甲基甲酰胺，丙酮，或二氯甲烷。这个溶剂化物在一般容器中长期贮存是稳定的。当暴露于过高或过低的贮存湿度或湿度时，没有分解的迹象。

把DMF溶剂化物溶解在水中可以从中回收中性的或两性离子形式BMY-28100，例如，通过冷冻脱水法。其它头孢菌抗菌素的二甲基甲酰胺溶剂化物在现有工艺中也有描述，它们是作为中间体用于分离、纯化和贮存等目的。例如，1976年10月12日授予的美国3，985，741号专利是关于羟氨苄头孢菌素的二甲基甲酰胺溶剂化物的，1985年6月25日授予的美国4，525，587号专利是关于Ceftazidine的二甲基乙酰胺溶剂化物的。

具体实施例的描述

本文使用下列缩写词

DPM＝二苯基甲基

Ph＝苯基

BOC＝-COOC（CH₃）₃

DCC＝二环己基碳二亚胺

TFA＝三氟乙酸

EtOAc＝乙酸乙酯

DMF＝二甲基甲酰胺

TSP＝三甲基甲硅烷基丙烷磺酸

28100＝7-[（D）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-3-[（Z）-1-丙烯基]头孢-3-烯-4-羧酸

步骤1

7-苯基乙酰氨基-3-[（Z）-丙烯-1-基]头孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯

18升CCl₄，1.8升甲醇和12克对苯甲酰苯甲酸的溶液搅拌冷却到8℃，加入970毫升乙醛。所得溶液的温度升到+14℃。5分钟后加入588克（0.7749摩尔）7-苯基乙酰氨基-3-[（三苯基亚膦基）甲基]头孢-3-烯-4-羧酸二苯基甲酯。移去冷浴，混合物于35℃在N₂气体保护下蔽光激烈搅拌4小时直至正膦完全溶解。

所得溶液真空浓缩，剩余物溶入2升乙醇，溶液真空浓缩得半结晶的剩余物，它用3升乙醇调成浆状。

混合物于+5℃搅拌2小时并静置过夜。收集晶体两次，用乙醇洗涤并于室温下真空干燥。获得191克（47%）。其熔点为124-128℃，含7.5%反式异构体（用HPLC测定，柱子是Lichrosorb    Si    60，粒度5μm，Merck，用85%甲苯，15%乙酸乙酯洗涤）。

步骤2