[其他]直肠给药剂型的制备方法

说明书

本发明是关于直肠给药的剂型（特别是栓剂）的制备方法，该剂型中含有作为有效成分的β-内酰胺类抗菌素、赋形剂和增效剂，增效剂为可促进抗菌素在直肠内吸收的物质，因而能使血液中含有药理学上有效量的抗菌素。

应用直肠给药的剂型（如栓剂）来输送口服给药无效的β-内酰胺类抗菌素是已知的方法。该栓剂通常是由抗菌素、赋形剂和能促进抗菌素在直肠内吸收的物质所组成，赋形剂可以是较长碳键（C₁₂～C₁₈）的脂肪酸甘油酯混合物，如Witepsol类（例如Witepsol H-15）混合物。为了促进抗菌素栓剂的吸收，曾经应用过例如4-（二丙基氨磺酰基）苯甲酸和碳链长度为C₁₃～C₁₄的脂肪酸。此外，应用碳链长度为C₂～C₁₂的脂肪酸甘油酯混合物作为增效剂也有报道。

为了促进直肠吸收β-内酰胺类抗菌素，本发明中应用的增效剂为鹅脱氧胆酸或它的钠盐。

本发明直肠给药剂型的配方中，应用的赋形剂为高级脂肪酸甘油酯，尤其是C₁₂～C₁₈脂肪酸甘油酯的混合物，最好为具有奇数碳原子的脂肪酸甘油酯的混合物。

在该领域中，报道的已知抗菌素具有β-内酰胺环作为中心环体系。例如，报道了具有一般式Ⅰ的化合物以及它的水合物。

其中R₁为氢或为有选择取代的低级烷基，R₂为SO^-₃M⁺，M⁺为一质子或为药学上可以接受的阳离子，R₃为酰氨基或低级羟烷基;或者R₁和R₂一起与它们所连接的β-内酰胺环（氮杂环丁酮）共同代表具有式Ⅰa的化合物，

其中X代表-S-、-O-、-SO-、-SO₂-或-CH₂-，Y代表基团

其中带有-COOE基团的碳原子连接到β-内酰胺环的氮原子上，Z为氢、囟素、低级烷氧基或-CH₂-T基团，T为氢、低级链烷酰氧基、吡啶鎓基、甲酰基氨基吡啶鎓基或氨基吡啶鎓基、氨基甲酰氧基、叠氮基、氰基、羟基、能被取代的-S-苯基、或-S-het基团，其中het代表有选择取代的五元或六元杂环，并且E代表氢或代表药学上可以接受的能形成酯的基团或能形成盐的阳离子。

最好的β-内酰胺类抗菌素有包括头孢三嗪、头孢孟多和头孢唑啉在内的头孢菌素类，包括卡如莫勒（Carumonam）在内的单β-内酰胺类和包括哌拉西林和美洛西林在内的青霉素类。

在本发明最好的实施方案中，β-内酰胺类抗菌素应用头孢三嗪。

在直肠给药剂型的配方中，最好的赋形剂是甘油酯混合物，该混合物主要是由C₁₂～C₁₈的饱和脂肪酸（最好为奇数碳原子的饱和脂肪酸）的三甘油酯所组成。最好的甘油酯混合物是Witepsol类，特别是Witepsol H-15。Witepsol类的实例如下：

本发明直肠给药的剂型中，最好含有约25毫克至2000毫克，尤其是约50毫克至500毫克的有效成分[如头孢三嗪、头孢孟多、美洛西林、头孢唑啉、哌拉西林或卡如莫勒（Carumonam）]。

在本发明直肠给药的剂型中，有效成分/赋形剂的比例通常可在约3∶1和1∶20之间变化，在约1∶1和1∶3之间较好，最好为约1∶2。有效成分/增效剂的比例一般在约1∶2和24∶1之间，在约2∶1和8∶1之间较好，最好为约4∶1。

以β-内酰胺类抗菌素为基础，直肠给药剂型优先选用含有1份β-内酰胺类抗菌素，约1～3份赋形剂和约0.125～0.5份增效剂，最好含有1份β-内酰胺类抗菌素，约2份赋形剂和约0.25份增效剂。典型的直肠给药的剂型含有500毫克β-内酰胺类抗菌素，1275毫克赋形剂和125毫克增效剂。

本发明直肠给药的药用配方一般以直肠给药的栓剂形式应用，或者通过将有药理作用的有效成分，鹅脱氧胆酸或其钠盐、赋形剂和其它成分分散在油脂性的液体载体内而制得流体制剂（如悬浮剂、软膏、凝胶、乳油等），并将这些制剂装填在直肠给药的软明胶胶囊内，或装在注射器内，或装在管中应用，例如可以灌肠剂形式应用。