[其他]制备N-氨磺酰-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)-丙脒的方法

说明书

本发明涉及通过由式（Ⅲ）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基）-异硫脲的二盐酸盐

所得到的2-胍基-噻唑-4-基-甲硫醇的S-烷基化制备式（Ⅰ）N-氨磺酰-3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙脒（famotidine）的新方法。

Famotidine是最有希望的抗溃疡化合物之一，基于组胺H₂-受体阻断机理，抑制胃溃疡和肠道溃疡。它的效力比甲腈咪胍约高一个数量级（Arznein、Forsch.，32，734/1982/），它的日用剂量仅1×40mg，相应的甲腈咪胍的日用剂量为4×200mg，并且它不具有抗雄激素活性。

制备famotidine的许多方法都是已知的技术，例如，美国专利说明书4，283，408号（Yamanouchi）。第一次描述用3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）-丙腈作原料的方法。首先用已知化学方法来制备盐酸化亚氨基甲基醚，然后将其转化为相应的碱，获得产率为92.0%的油状的产物。将亚氨醚碱与二当量硫酰胺在甲醇介质中共沸转化成famotidine，用柱色谱法分离famotidine，得到产率为64.4%离。总产率为59.2%。

该方法的主要缺点是用柱色谱法分离，这就使得该方法实际上不适合于工业应用。另一缺点是硫酰胺的用量高。

同一公司在欧洲专利申请128，736号中公开了一种改进方法，仅仅通过制备和使用实质上是高纯度的亚氨醚碱，能避免色谱提纯。从3-（2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基）丙腈来制备固体亚氨醚碱，产率为78.8%，将其与2.2摩尔当量的硫酰胺在甲醇介质中，温度为20-30℃的条件下反应三天。所得到的产率为62%的粗产物在含水的二甲基甲酰胺中重结晶，将所得到的物质溶解在水和乙酸的混合物后，再用碱使之沉淀。粗famotidi-ne的总产率相应地仅48.8%。该方法的主要缺点是硫酰胺的用量高，该过程包括许多且麻烦的步骤，且花费很多时间。

按美国专利说明书4，496，737号（Merck）使用3-（甲硫基）-丙腈作为原料，将其转化为相应的亚氨醚碱，产率为67.2%。将所得到的油状产物与1.5摩尔当量的硫酰胺一起煮沸20小时，回收多余的硫酰胺后，用柱色谱法分离产物，产率中等（26.0%）。用间-氯过苯甲酸，在氯仿和甲醇的混合物中，将所得到的N-氨磺酰-3-（甲硫基）-丙脒氧化成相应的亚砜（产率83.4%）。然后将亚砜化合物与三乙基胺，在乙醇介质中煮沸20-30小时，进行消去反应。用色谱法分离所得的式（Ⅳ）N-氨磺酰-丙脒，其产率为37.2%。

根据描述，然后将式（Ⅲ）S-（2-胍基-噻唑-4-基-甲基-异硫脲

在含水的甲醇中就地制备相应的硫醇化合物。将硫醇化合物与式（Ⅳ）N-氨磺酰-丙烯脒进行碱-催化加成反应，即能制备出famotidine，并用柱色谱法分离之，产率为35.6%。该方法的主要优点是式（Ⅳ）的反应剂能提供famotidine的全部侧链，即其与从式（Ⅲ）的异硫脲鎓盐就地得到的2-胍基-噻唑-4-基-甲硫醇的反应直接生产出famotidine。但该方法也有如下缺点：

a）.从3-（甲硫基）-丙腈用四步法经几天时间制备出N-氨磺酰-丙烯脒，产率极低。随后的各步产物包括famotidine在内，都要用色谱法分离。

b）生成famotidine最后一步的产率是相当一般的（35.6%），因而专门加工成本高。

本发明的目的是提供制备famotidine的新方法，该方法能制备产率高、纯度好且无需任何柱色谱步骤的famotidine。

由式（Ⅲ）化合物得到的2-胍基-噻唑基-甲硫醇可就地与式（Ⅱ）N-氨磺酰-3-囟代-丙脒盐酸盐

在含水的醇介质中和室温条件下，很容易进行S-烷基化，本发明就是根据这一发现而进行的。在反应结束时，famotidine作为结晶产物分离出来，可通过过滤，将其从溶解在含水醇介质的NaCl中离析。