[其他]鸟嘌呤衍生物

说明书

本发明是关于新的鸟嘌呤衍生物，它们的制备方法，含有这些化合物的药物组合物及其在医药中的应用。

现有的治疗病毒感染的方法包括投用核甙类似物如2′-脱氧-5-碘代尿苷、9-（2-羟基乙氧基甲基）鸟嘌呤和9-β-D-阿糖呋喃腺嘌呤。也已知道核甙的碳环类似物具有抗某些病毒的作用，在2129425A号英国专利说明书和J.Med.Chem.1984，27，1416-1421中阐述了这种化合物，它有抗单纯性疱疹Ⅰ型和单纯性疱疹Ⅱ型株的活性。然而，仍然需要具有更好的抗病毒活性和较低细胞毒素的化合物。

现在我们已发现下式（Ⅰ）的新的氟取代的鸟嘌呤衍生物具有改进的抗病毒活性，尤其是抗疱疹病毒活性，同时具有低细胞毒性。

因而，根据一个方面，本发明提供了式（Ⅰ）化合物及其盐和溶剂化合物。

人们会了解，为作药物使用，上面提及的盐总是生理上可接受的盐，但是可以发现其它的盐能例如用于制备式（Ⅰ）化合物及其生理上可接受的盐。

式（Ⅰ）化合物的合适的生理上可接受的盐包括与有机酸或无机酸生成的酸加成盐（如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、戊烯二酸盐、醋酸盐、丙三羧酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐和马来酸盐）和无机碱的盐如碱金属盐（例如钠盐）。

式（Ⅰ）化合物可以互变异构体形式存在，例如以下式存在。

当然，式（Ⅰ）化合物的所有互变异构体形式都包括在本发明的范围内。

不用说，本发明包括式（Ⅰ）化合物的各对映体和它的互变异构体以及这样的对映体的全部或部分消旋混合物，即使提出这种确切结构仅仅涉及一种对映体。

人们会进一步知道，本发明在它的范围内包括式（Ⅰ）化合物的生物前体和它与酸和碱形成的生理上可接受的盐。生物前体包括例如代谢不稳定酯，这些酯在体内转化成母体化合物。

根据本发明，特别好的是（±）（1′α，2′α，3′β，4′α）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮和它的生理上可接受的盐和溶剂化物;和

（+）（1′R，2′R，3′R，4′R）-2-氨基-1，9-二氢-9-〔2-氟-3-羟基-4-（羟甲基）环戊基〕-6H-嘌呤-6-酮和它的生理上可接受的盐和溶剂化物。

我们已发现式（Ⅰ）化合物在体外和体内抗单纯的疱疹病毒Ⅰ型和单纯的疱疹病毒Ⅱ型株是高效力的，同时具有低细胞毒性。我们也已发现式（Ⅰ）化合物在体外抗人的细胞巨化病毒和水痘带状疱疹病毒是有效的。

体外试验使用标准血小板降低试验进行，同时体内试验已在小鼠身上进行，所采用的试验方法是根据Ericson等（1985）在Antimicrobial    Agents-Chemotherapy    27，753-759中所描述的方法。

应该注意式（Ⅰ）化合物缺少一个苷键，苷键形成化学和生物二者的裂解点。为体内使用，在化合物中抗苷裂解的稳定性当然是重要的特征。

鉴于化合物的抗病毒活性，推荐根据本发明的化合物和它的生理上可接受的盐用于治疗由病毒引起的各种疾病，特别是在人体和动物体内由疱疹病毒引起的原发的和复发的感染。这样的疾病包括口炎，皮疹、带状疱疹、脑炎、眼和生殖器的病毒感染、视网膜炎和肺炎。

因此，本发明提供了式（Ⅰ）化合物和它的生理上可接受的盐，用于治疗或预防病毒感染，尤其是人体和动物体内的疱疹（如单纯的疱疹）病毒感染。

根据本发明的化合物可以配制成以任何方便的方法投药的形式，因此本发明也包括含有式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物，该组合物适于做人或兽的药物。为了以常规的方式使用，这样的组合物可以含有一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂的混合物形式存在。组合物还可以任意地含有一种或多种其它治疗剂，如果需要，这种治疗剂可以是各种抗病毒剂。

这样，为了口服投药、口含投药，肠胃外投药、局部或直肠投药，本发明的化合物可配制成适当形式。