[发明专利]取代的桥式二氮二环烷基喹诺酮羧酸的制备方法

说明书

本发明是关于取代的桥式二氮杂二环烷基喹诺酮羧酸及其酸性衍生物的制备方法，以及上述化合物在抗菌组合物中的应用。

自从在1963年发现了萘啶酮酸，即1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，目前已公布了许多介绍具有相关结构的化合物的专利和科学论文。

例如，澳大利亚专利107300揭示了具有下式的化合物

其中X可以是CF或CH，R可以是低级烷基，Z可以是如1-吡咯烷基的杂环，也可以是如2，7-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-基的螺基。

日本专利0566219揭示了正液氧剂（norfloxacin），即1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-哌嗪-4-氧代-喹啉-3-羧酸，欧州专利公布78362号揭示了cipyofloxacin，即1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-氟-7-哌嗪喹啉-3-羧酸，以及欧州专利公布47005号揭示了类似的哌嗪喹啉，当中的第三环与喹诺酮基团的1及7位碳原子相接。日本专利公布号59219293，592041941，59204195，59137481，60023381，及60023382上揭示二氮杂二环烷氢化喹啉以及苯并噁嗪羧酸。

所有上述文献都揭示了其中各化合物的抗菌性能。

根据本发明提供具有下列化学式的抗菌化合物或它的药物上可接受的酸加成盐，

式中R¹是H，它是一种药物上可接受的阳离子，R¹或是（C₁-C₆）烷基;

A是CH，CF，CCl或N;

Y是（C₁-C₃）烷基，（C₁-C₃）卤烷基，环丙基，乙烯基，甲氧基，N-甲胺，P-氟苯基，P-羟苯基或P-氨苯基;或者

A是一碳原子，A与Y以及碳和氮（它们分别与A和Y相连）一起构成一个五员或六元环;该环可含有氧，而且其上可能已连有R’，R'是甲基或亚甲基;而且

R²是一桥式二氮杂二环烷基取代基，它们是选自。

其中n是1，2或3;

m是1或2;

p是0或1;

Q是H，（C₁-C₃）烷基，（C₁-C₆）烷基羰基或（C₁-C₆）烷氧基甲氨酰。

本发明的化合物包括三环化合物，其中A是碳原子，而且A和Y与各自连接的碳和氮连成-五员或者六元环，环中可含氧，这个氧可在环的任何有利的位置上出现，但接在A上更好。当Ⅰ式的三环化合物中的R′是亚甲基时，此亚甲基连到与喹啉N原子相邻的碳上更可取。化合物（Ⅰ）当中的A和Y一起具有下式是理想的：

其中X是CH或氧，q是0或1，而z是CH₂，CH（CH₃）或C＝CH₂。

本发明推荐的化合物是Ⅰ式化合物，当中的R¹是H或一种如Na或K的药物上可接受的阳离子。

其它较好的（Ⅰ）类化合物是那些当中的Y是乙基的化合物。

特别好的化合物是下列化合物：

1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，

1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，

1-乙烯基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，

1-乙烯基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，

10-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢（7H）-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并嗪-6-羧酸，

1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，

1-（2-氟乙烯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，