[发明专利]生产控制释放产品时用的小珠的制备方法

说明书

本发明涉及具有药物活性化合物的控制释放的新药物制剂，此类制剂的制造方法以及获得药物活性化合物的控制释放的方法。

在医疗各种疾病中，例如在心血管、胃肠道和化疗方面，使所给药物在血中具有恒定的浓度是有好处的。因此需要从药物制剂中有控制地释放药物。

重要的是控制释放的制剂所释放出来的药物量，应能在整个治疗剂量期间维持相当的和稳定的效果。这通常意味着，药物的释放应该有恒定速率以使血液中的所给药物浓度保持稳定，这对于具有小治疗指数，即有效浓度与毒性浓度之间差别很小的药物特别重要。对于当在大的局部浓度存在时具有能引起胃肠道紊乱的潜在危险的局部刺激性药物或对于具有短排除半衰期的药物，药物的延缓和恒定释放也将是重要的。在排除半衰期短的药物中，控制释放的制剂比常规剂量形式给药次数较少，因此患者有较好的顺应性（参看Hayes    R.B.等Clin.Pharm.Therap.（1977年），22卷，125-130页）。

一个药物能通过任何给药途经用控制的方法进行释放，但该类制剂最好要具有某些共同的特征，例如提供有控制的和能重复产生的药物释放并有助于重复的吸收，没有毒性或没有刺激性的成分，并且也适宜于高剂量药物。

对于口服用药物，可以控制释放药物的体系的例子为不溶性基质类型的持续释放片剂，如Durules^R，和渗透活性片剂，即OROS^R。OROS^R体系在美国专利案号4，036，227中以及由英国Theeuwes F.等在Journal of Clinical Pharmacology（1985年），19卷，695-765页（补充部分）中曾有描述。它的主要部分是药物的片剂核心，核的周围包有钻一小孔的半渗透聚合物膜。联邦德国专利（DE-A-2030501）描述包含无定形二氧化硅的基质类型的制剂。活性化合物通过基质扩散释放出来。上述那些例子是单一单位体系，所有药物集中在一单位内，而本发明是多一单位原理。

从英国专利（GB-A-1542414）一种已知制剂含有一种与活性化合物物理地或化学地相结合的有机载体材料，以及一种与所述的支载体料相接触的玻璃材料。该玻璃含有可溶性的金属离子。药物的释放受控于离子交换作用引起的玻璃中金属离子的溶解作用。显然玻璃在该制剂中不是一个不溶性的惰性化合物。

包含大量小单位的制剂库的一些好处已在文献中描述。例如当粒子小于1-2毫米时有可能获得从胃进入小肠时可重复出现的单位排空（参看Bogentoft    C.等：食物对于肠衣形式的乙酰水杨酸的吸收的影响，Europ.J.Clin.Pharmacol（1978年），14卷351-355页）。药物在胃肠道中大面积分散能够使总通过时间更具重现性，这对吸收过程是有利的（参看Edgar    B。等：用检测血中和尿中稳定状态的水杨酸及其代谢物的水平比较两种肠衣乙酰水杨酸制剂。Biopharmaceutics    &    Drug    Disposition。（1984年5卷251-260页）。此外当药物剂量在肠子中发散时，多单位制剂优于单一单位制剂。局部刺激的危险和由于消化道收缩引起的一些药量积聚也认为是较低的（参看McMahan    F.G.等：补充氯化钾后刺激性药物的胃肠道损伤：一个控制的临床试验The    Lancet，11月13日1059-1061页）。

多单位制剂的又一好处是它可以分成具有相同吸收性能的较小部分。这样，在选择剂量大小时，就可能有较大的灵活性。

本发明涉及一种可以控制释放一种或多种药物活性化合物的新型制剂。

该制剂由大量不溶性小粒子，即核心组成，这些核心表面被药物活性化合物复盖。核心的大小是0.1-2毫米，最好0.1-0.5毫米，由不溶性惰性材料组成。不溶性的意义是：该材料不溶于水，生理液体或一般用于静脉输注的液体内。不溶性惰性材料的例子有二氧化硅、玻璃或塑料树脂颗粒。塑料材料的适宜类型是可用于医药的塑料，如聚丙烯或聚乙烯，最好是聚丙烯。核心材料应该具有标准的大小和形状，最好是有平滑表面的球状。最好，核心材料应该具有足够高的密度，这可使它适合于流化床处理。更进一步，该核心材料要有高纯度也很重要，也就是说，不含可溶性的杂质。