[其他]新的α，α-二芳基-4-芳基-4-羟基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物

说明书

在美国专利第3，714，159号中提到的2，2-二芳基-4-（4′-羟基-哌啶子基）丁酰胺类化合物，据报道具有有益的抗腹泻-和止痛活性。本发明中的化合物与上述化合物的不同处就在于都含有一个1-哌啶氧化物部分并具有更好的药理学特性。

本发明是关于新的α，α-二芳基-4-芳基-4-羟基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物、可用于药物的酸加成盐和立体化学异构体等，其结构可用下式表示：（Ⅰ）

其中：R是氢或甲基;

Ar¹和Ar²分别是苯基或卤代苯基;

Alh是-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH（CH₃）-;

R¹和R²分别是氢，C_1-6烷基，苯甲基或2-丙烯基;或R¹和R²与氮原子结合，即R¹和R²可组成一个吡咯烷基，哌啶基，C_1-6烷基哌啶基，4-吗啉基，或2，6-二（C_1-6烷基）-4-吗啉基;

Ar³是任意取代的苯基，取代基可多达3个，取代基可选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，卤素和三氟甲基。

正如前面的定义，术语卤素代表氟、氯、溴和碘，“C_1-6烷基”指有1-6个碳原子直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。

本发明中好的化合物是那些R¹和R²都是甲基，Ar¹和Ar²都是苯基的化合物。

更好的化合物是那些好的化合物中，Ar³是任意取代的苯基，苯环上分别带有1或2个卤素和三氟甲基取代基的化合物。

本发明中特别好的化合物是4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺，N-氧化物类的化合物、其可用于药物的酸的加成盐和立体化学异构体。

本发明中最好的化合物是反式-4-（4-氯苯基）-4-羟基-N，N-二甲基-α，α-二苯基-1-哌啶丁酰胺、N-氧化物类的化合物、其可用于药物的酸的加成盐等。

式（Ⅰ）类化合物一般通过N-氧化式（Ⅱ）的起始物质来制备：

所谓N-氧化反应一般可通过式（Ⅱ）类起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。例如适当的无机过氧化物包括过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾，过氧化钡等;适当的有机过氧化物包括过氧酸，象过氧化苯甲酸，或卤代过氧化苯甲酸，例如3-氯过氧化苯甲酸等;过氧化链烷酸，例如过氧化乙酸等;烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢等。合适的溶剂例如有水，低级链烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;烃类，例如苯，甲苯，二甲苯等;酮类例如2-丙酮，2-丁酮等;卤代烃类例如二氯甲烷，三氯甲烷等;以及这些溶剂的混合物。为了提高反应速度，也可以加热反应混合物。

在前面和以后的制备中，可以从反应混合物中分离出反应产物，如果需要，可以根据本技术领域中已知方法，进一步提纯反应产物。

式（Ⅰ）类化合物具有碱性，因而用适当的酸处理，可以将它们转化成有治疗性，非毒性的酸加成盐形式。例如可用的酸有：无机酸，如氢卤酸，象盐酸，溴氢酸等，硫酸，硝酸，磷酸等;有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧（代）丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己胺基磺酸、苯甲酸、2-羟基苯甲酸、3-苯基-2-丙烯酸、α-羟基苯乙酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。相反地，用碱处理其盐形式，可以将它们转变成游离碱形式。

式（Ⅱ）类中间体是已知化合物，可根据美国专利第3714，159号中叙述的步骤制备。

从式（Ⅰ），可明显看出在本发明化合物的结构中，有几个不对称碳原子。每个手性中心可用R-或S-构型表示，这种R-或S-符号与J.Org.Chlm，35卷，2849-2867页（1970）中叙述的规则一致。