[发明专利]黄皮酰胺的制备方法

说明书

本发明是关于（±）3（S＊），4（R＊），5（R＊），7（S＊）-3-羟基-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（黄皮酰胺（clausenamide））的制备方法。

已经知道，芸香料黄皮属植物anicata在非州一些地区作为民间药物使用〔J.Mester等，Planta    Medica    32，81（1977）〕。也已经知道，小叶黄皮的粗提取物对心血管有作用，并且用薄层层析从黄皮属pentaphalla（Ro×b）分离出的两种香豆素衍生物，clausmarin    A和B，具有解除痉挛的作用〔Dhan    Prakash等，J.Chem.Soc.Chem.Commun    1978，281〕。此外，在中国的中草药中，黄皮属叶子的水提取物被认为是有效的保肝药物，并用来治疗急性和慢性病毒性肝炎。已经能够从这种提取物中分离出作为主要组分之一的（±）3（S＊），4（R＊），5（R＊），7（S＊）-3-羟基-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（式Ⅰ，黄皮酰胺）。

在动物试验中，黄皮酰胺显示抗遗忘作用和防止大脑缺氧的作用。因为进一步的药理学试验需要较大量的黄皮酰胺，同时，从植物中提取的方法又十分昂贵，从4公斤干燥的叶子中只能得到1.5克黄皮酰胺，所以提供化学合成黄皮酰胺的方法是必要的。

本发明是叙述制备（±）3（S＊），4（R＊），5（R＊），7（S＊）-3-羟基-5-α羟苄基-1-甲基-4-苯基-吡咯烷-2-酮（Ⅰ）的方法，该方法的特点是在碱存在时，在惰性有机溶剂中，如果合适，可用适当的辅助剂，使（±）4（R＊），5（R＊），7（S＊）-5-α-羟苄基-1-甲基-4-苯基吡咯烷-2-酮（式Ⅱ）氧化。

借助本发明的方法，可以只生成“正确的”C₃-C₄-反式构型羟基化产物（Ⅰ），并且产率很高，这一结果显然使人感到十分惊奇。产物和从植物提取物中得到的黄皮酰胺是相同的。和提取方法相比较，新方法在较短时间内可制得较大量产物，同时，成本低。除此之外，新方法还避免了具有其他活性的植物成份的混杂，而除去这些活性物质是很困难的。

用下面的反应式代表该反应过程：

能够使用的氧化剂是有机或无机过氧化物，例如过氧乙酸，氯代过苯甲酸或过氧化钼/吡啶络合物，此外还有氧，臭氧或氧转移剂，例如，2-磺酰基-氧氮丙啶（2-Sulphonyl    oxaziridine）。

可以应用的溶剂是在反应条件下不会变化的常用的惰性有机溶剂。优先选用的溶剂包括烃类（如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分），醚类（如乙醚、四氢呋喃或二噁烷），醇类（如甲醇、乙醇或丙醇），卤代烃类（如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或1，2-二氯乙烷），冰醋酸，乙腈或六甲基磷酸三酰胺。也可以应用上述溶剂的混合物。

普通的碱类可以用作形成烯醇式盐所需要的碱。优先选用的碱包括碱金属醇化物，碱金属氨，碱金属氢化物或有机碱金属化合物，如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔-丁醇钾、氢化钠、氨基钠、二异丙基氨基锂、丁基锂或苯基锂;也可以应用叔胺，如1，5-二氮杂双环（4·3·0）壬-5-烯或1，8-二氮杂双环（5·4·0）十一-7-烯。碱最好是二异丙基氨基锂、六甲基哌啶锂和正、仲或叔丁基锂或苯基锂。

碱、溶剂的选择，以及需要时所需辅助试剂的选择，都取决于所选用的氧化方法。

如果需要应用辅助剂，尤其当过氧化钼/吡啶或氧用作氧化剂时，应用的辅助剂是能够还原在反应中形成氢过氧化物中间体阶段的物质。为此，最好应用亚磷酸酯，尤其是三烷基或三芳基亚磷酸酯，如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三异丙酯、亚磷酸三丁酯或亚磷酸三苯酯。

在六甲基磷酸三酰胺中用过氧化钼/吡啶和氧进行氧化作用特别合适，在每种情况下都应用亚磷酸酯作为辅助剂。应用亚磷酸三乙酯作辅助剂，用氧在溶剂，如四氢呋喃或六甲磷酸三酰胺中，或在混合溶剂中进行氧化作用，可以得到很高的产率。已经证明，应用二异丙基氨基锂或丁基锂作为碱，是有利的。

反应温度可以在-100℃和+20℃之间变动，反应最好是在-78℃和0℃之间进行。

根据本发明的方法，羟基化反应能够在常压或在加压或减压下进行，一般在常压下进行。

执行本发明的方法时，对于每摩尔原料化合物，可使用1到5摩尔，最好1到2.5摩尔的碱和0.5到5摩尔，最好为0.5到2摩尔的辅助剂。