[发明专利]5-杂环-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮类化合物的制备方法

说明书

本发明涉及5-杂环-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮类，其中间体及其制备方法，其药理学性质以及其作为抗抑郁药的用途。

特别是，本发明涉及结构式为：

的化合物及其医药上可接受的盐，其中

R₂和R₄各自代表C_1-6低级烷基，“Het”代表杂环基团。

优选的R₂和R₄各代表烷基，特别是甲基或乙基。

结构式Ⅰ中的“Het”代表杂环部分，如2-、3-或4-吡 啶基、2-或3-噻吩基。优选的是4-吡啶基。与杂环部分成盐时一般是使用盐酸，这是最方便和通常应用的，这类盐是依据本领域中已知的标准技术制成的。

结构式Ⅰ之化合物可用本领域内相似的已知方法和程序，按下列反应式很容易地制得。

反应式：

其中R₂、R₄、Het-的定义如前所述。

在步骤A中，使肼（Ⅱ）和异硫氰酸酯（Ⅲ）两种反应物于适当 的溶剂中接触反应，很容易地制得氨基硫脲（Ⅳ）。该反应相当迅速，可以在0℃至室温下完成。虽然反应进行迅速，但可将反应混合物放置长达24小时，而不会明显地减少产率。可以回流，但最好不用。几乎所有的溶剂（除水和有机酸外）均可使用。优选的是无水醇（最好是乙醇或甲醇），尽管可使用二甲基甲酰胺、CHCL₃、CH₂CL₂、四氢呋喃和乙醚。所需要的肼和异硫氰酸酯很容易得到，但亦可按本领域内普通技术人员所熟知的技术制得。

在步骤B中，可于非质子惰性溶剂如吡啶、CHCL₃、四氢呋喃等中，以氨基硫脲（Ⅳ）与R-取代的酰氯（Ⅴ）反应，制得所需要的酰基取代的氨基硫脲（Ⅵ）。该酰化过程很易于在0℃到室温的温度下，经3至24小时完成，尽管也可使用较高温度（如回流温度）。另外，酰卤（Ⅴ）一般可在市场上买到，但亦可由得自已知原料的相应的酸制得。

步骤C中，是使酰基氨基硫脲（Ⅵ）完成环化反应，可于一种碱的水溶液中，最好是用1摩尔当量的碱（如碳酸氢钠或氢氧化钠）中经加热化合物（Ⅵ）完成之。可以使用醇碱，但一般不太理想。反应可在大约溶剂的回流温度下进行，最好是在约65℃-100℃之间。实际上，步骤C中使用的氨基硫脲（Ⅵ）不必纯化，因此甚至可用与盐酸吡啶的比例为1∶1的混合物。

下面所给出的特定实施例，旨在进一步阐明本发明化合物的制备方法，而並非限定所举例的化合物的范围，即是说通过这些实施例所述的方法可很容易地制得结构式Ⅰ的化合物。互换或改动，以及使用必须的中间体和溶剂，对于有普通技术水平的化学工作者来说都是十分显然的。

R₂，R₄-取代的氨基硫脲类的制备

实施例1

2，4-二甲基氨基硫脲

向搅拌中的甲基肼（16.0毫升，3.00×10^-1摩尔）和分子筛干燥的乙醇（50毫升）溶液内滴加异硫氰酸甲酯（22.0克，3.00×10^-1摩尔）和分子筛干燥的乙醇（30毫升）溶液。该反应是放热的，当加入异硫氰酸酯时轻微回流。很快形成沉淀。搅拌过夜后，在冰浴中冷却反应混化合物。过滤收集沉淀物，用稍冷的异丙醇洗涤，抽干得浅黄色粉末：26.7克（75%）。将该物质用水结晶两次并用丙醇结晶两次，得到小的无色针状晶体：14.7克（41%），熔点：135-137℃。

Rn-1-苯甲酰基-R₂，R₄-氨基硫脲的制备

实施例2

2，4-二甲基-1-（4-吡啶酰基）-氨基硫脲