[发明专利]5-萘基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的制备方法

说明书

本发明所涉及的是5-萘基-2，4-二烷基-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮、其制备用的中间体及工艺方法，其药理性质，以及其作为抗抑郁药的用途。

更具体地说，本发明所涉及的是一般式

Ⅰ

所代表的化合物及其互变异构体，式中

R代表卤代基、C_1-6低级烷基、C_1-6低级烷氧基或三氟甲基、同时n为0、1或2，R₂和R₄各自单独地代表C_1-6低级烷基。卤代以氯代或氟代为佳，低级烷基部分以甲基及乙基为佳，尽管它所有的直链，支链及环链形式，例如正丙基、环戊基、环己基及环丙基也在此定义内。低级环氧基包括具有相似于对C_1-6烷基所定义烷基部分的醚类。较佳的是n为1，它代表一种单取代2-萘基部分，同时R-取代基为一个位于任何有效位置上的基团，对于单R-取代部分或双R-取代部分（以仲代化合物为佳）来说，以5-，6-7-或8-为佳。互变异构体的形式为一般式1所包括的每一种化合物。R₂及R₄以各自代表一个烷基为佳，特别是当其中R₂或R₄为H的化合物预示为正常活性时，以甲基或乙基为佳。

一般式Ⅰ所代表的化合物可以方便地用下列所示反应图解的现有技术中已知的相似工艺和步骤制取。

其中Rn、R₂及R₄的定义如上所述，X代表一般式Ⅰ的萘基部分。

在步骤A中，氨基硫脲（Ⅳ）很快地通过肼（Ⅱ）与异硫氰酸盐（Ⅲ）在适宜的溶剂中接触进行反应来制备。该反应相当快亦可在0℃至室温下进行。尽管反应进行得很快，但混合物可以放置长达24小时而不致使收率明显下降。可以使用回流操作，但并不是优先用的。几乎所有的溶剂（除水和有机酸之外）都可使用。无水醇（以乙醇或甲醇为佳）比较好，尽管DMF，CHCl₃，CH₂，Cl₂，THF及Et₂O也可使用。所需要的肼和异硫氰酸盐很容易得到，但可以用对专业人员熟悉的已知技术来制备。

在步骤B中，所需的萘基取代氨基硫脲（Ⅵ）可通过使氨基硫脲（Ⅳ）与一种Rn取代-2-萘基氯（Ⅴ）在诸如吡啶、CHCl₃，THF之类的非质子传递溶剂中进行反应来制备。酰化作用在变化于0℃至室温度下在3-24小时的时间内进行得相当顺利，尽管也可以提高温度（回流温度）。再者，酰基卤类（Ⅴ）通常可以从市场上购得，但也可用相应的各种酸来制备，这些酸可用熟悉的原料来制取。

在步骤C中，将萘基氨基硫脲（Ⅵ）进行环化反应，该反应是通过在一种碱的水溶液中加热化合物（Ⅵ）来实现的，以使用1摩尔当量碱（例如，碳酸氢钠或者氢氧化钠）为佳。可以使用碱的醇溶液，但一般情况下没有必要。反应约在溶剂的回流温度下进行，而以在约65℃-100℃下为佳。实际上，氨基硫脲（Ⅵ）在用于步骤C时不需要提纯，甚至可用与盐酸吡啶为1∶1混合物。

为说明本发明各化合物的制备，现举下列各具体实施例，尽管举例说明了化合物的范围但并不意味着有所限制，这样做是考虑到便于制备一般式Ⅰ所代表的化合物。所需的中间体及溶剂的互换或改变以及使用等对于一般的化学工作者来说是熟悉的。

R₂，R₄取代氨基硫脲的制备

实施例1

2，4-二甲基氨基硫脲

向搅拌着的由甲肼（16.0毫升，3.00×10^-1摩尔）和经分子筛干燥过的乙醇（50毫升）所组成的溶液中，滴加异硫氰酸甲酯（22.0克，3.00×10^-1摩尔）和经分子筛干燥过的乙醇（30毫升）所组成的溶液。加入异硫氰酸酯时，反应是放热的并逐渐回流。很快生成一种沉淀物。搅拌过夜后，使反应在冰浴中冷却。然后以过滤法收集沉淀物，以少许冷异丙醇洗涤并用抽吸法使之干燥，制得一种淡黄色粉末：26.7克（75%），该物质经二次水中结晶和二次异丙醇中结晶后，制得无色针状小结晶：14.7克（41%），熔点为135-137℃。

1-（Rn-2-萘甲酰基-R₂，R₄-氨基硫脲的制备

实施例2