[发明专利]枸橼酸三苯氧胺合成方法的改进

说明书

本发明是属于一种抗乳腺癌药-枸椽酸三苯氧胺（化学名称：（Z）-2-〔4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）-苯氧基〕-N，N-二甲基乙胺枸椽酸盐1∶1）合成方法的改进。

一九八四年，沈阳药学院计志忠^〔1〕等人报道了他们设计的合成散疡安柠檬酸盐的方法，此方法是他们在分析国外专利^{〔2〕〔3〕〔4〕}报道的三条合成路线基础上自己设计的。是以苯甲醛和苯酚为起始原料，通过安息香缩合、还原、乙基化、溴化、醚化、胺化、格式反应、脱水、分离和成盐等九步反应其反应式如下：

（散疡安柠檬酸盐）

这一合成路线存在的主要缺点有：反应中两个主要中间体（1，2-二苯丁酮和2-（4-溴苯氧基）-N，N-二甲基乙胺的制备方法落后，对化合物三苯氧胺（Z，E异种体混合物）的分离效果差，因此导致合成路线总收率仅有2.7%（以苯甲醛计）。

本发明的目的在于提出一个步骤较短、操作方便、成本较低、适于批量医药工业生产的合成方法。

本发明采用对溴苯酚和苯乙酸为起始原料，经过醚缩合、（氯化、缩合）烷基化、格氏反应、脱水、分离和成盐等五步单元反应，就制得合格枸椽酸三苯氧胺。其反应式如下：

在由对溴苯酚进行醚缩合反应时，我们直接用市售商品对溴苯酚和β-二甲胺基氯乙烷盐酸盐为起始原料，经一步反应就可以生成2-（4-溴苯氧基）-N，N-二甲基乙胺。在反应中，我们成功地使用了例如四丁溴化铵、四乙基碘化铵和苄基三乙基氯化铵等季铵盐做为相转移催化剂、用二氧六环、二氯乙烷、二氯甲烷、丙酮作溶剂。以氢氧化钠（50%水溶液）作缩合剂反应温度可保持在50-80℃之间，适合反应温度为60-70℃，反应产率为60%左右。

在由苯乙酸为原料制备1，2-二苯丁酮时，我们采用了氯化、缩合、乙基化三步反应连续操作，一次完成的方法，并以氯化亚砜做为氯化剂，使三步反应的总产率稳定在78%左右，和分步操作相比，不仅产率高5-10%，而且反应操作时间节约40%左右。

在由化合物Ⅰ和化合物Ⅱ经格氏反应合成化合物Ⅲ时，作为反应原料的化合物和化合物Ⅱ的克分子比为1∶（1～1.2），最好克分子比为1∶1。待反应完成后，先蒸除四氢呋喃，然后加入乙醚。再进行处理。处理后的粗品即可进行下一步的脱水反应。

在由化合物Ⅲ经脱水反应制备化合物Ⅵ时，所用乙醇是采用95%的市售乙醇试剂。反应回流时间为6-8小时，粗品收率在98%左右，所得Z、E两异构体的比为7∶3。

在分离脱水反应所得的Z、E两种异构体时，我们采用己烷、庚烷、甲醇等溶剂进行分步重结晶的办法，三苯氧铵的回收率达80%左右，E-异构体的含量低于0.4%。

改进后的合成方法有以下优点：

1.由于相转移催化剂成功地引进本路线的醚缩合反应中，因此可以直接用氢氧化钠水溶液作缩合剂，这就不仅避免了经典方法^〔5〕中，所需使用大量金属钠，使操作简便、安全、利于医药工业生产，而且节约了工时，提高了产率，降低了成本。我们曾对两种方法进行了对比试验，现将有关数据列于表一。

表一    两种方法制备溴苯氧胺的效果比较

（用10L反应器，以生产1公斤2-（4-溴苯氧基）-N，N-2甲基乙胺计）

反应方法    经典方法（缩合剂    相转移催化法

反应指标    Na和EtOH）

对溴苯酚投入量（克分子）    4    10

溶剂用量（升） 7.5（绝对无水乙醇） 4（二氧六环）^＊

消耗工时（小时）    大约80    20～40

原料成本（元）    大约400    大约260

收率（%）    50%    58～63%

产品外观质量    放置数日颜色变深    无色或黄色放置不变

＊二氧六环可回收使用，回收率90%以上。

2、由于我们采用以苯乙酸为原料，氯化、缩合、乙基化三步反应分段操作改为连续操作一次完成，不仅提高工效40%，而且产率提高5～10%。

3、在格氏反应完成后蒸除四氢呋喃，而以乙醚代替之，不仅有效地回收了贵重的四氢呋喃，以备重复使用，而且有利于后处理，减少操作损失，又加之，在水解反应中以95%乙醇代替无水乙醇并增加了反应回流时间，使得Z、E异构体的比例从以往合成方法中的1∶1提高7∶3，增加了作为治疗药物的有效成份-Z型异构体的含量。