[其他]蛇毒液生长抑制肽

说明书

毒剂具有多种用途。特别是其中细胞毒性剂对特殊的菌株或细胞类型是特异的，或可被修饰成为特异的，故可使用细胞毒性剂从包含许多不同类型细胞的培养物或组织中除去特殊菌株或细胞，如在恶性肿瘤的情况下，可望能特异地消除恶性细胞，而对正常或健康细胞则无严重的致死性作用。

毒素的一个来源是蛇毒液，其中许多毒素是已知的。然而仍有兴趣寻找另外的毒素以增加可作特殊应用之毒素的来源。毒素可因宿主对毒素的免疫应答能力、其与其它试剂偶联的难易以及毒素的作用部位等而有所不同。为从蛇毒液中找到新的毒素，须建立分析其效能、彻底提取、纯化及分析方法，以确定其纯度及氨基酸序列。

已分离、描述了从几个种属响尾蛇之毒液中分离的细胞毒性肽、並分析了其氨基酸序列。肌毒素是从大草原响尾蛇（Crotalus）（Fox等，Biochemistry（1979）18：678-83）的毒液中制取的;响尾蛇毒蛋白是从南美洲响尾蛇（Crotalus    durissus    terrificus）（Lauree    and    Hoppe-Seyler，Physiol.Chem.（1975）256：213-15）的毒液中分离的;而毒性肽C则是从南太平洋响尾蛇（Crotalus    Viridis    helleri）（Maeda    et    al.Toxicon（1978）16：431-41）的毒液中制得的。

本发明所提供的新的细胞毒性肽或细胞生长抑制肽与从西部棱纹背响尾蛇（rotalus    atrox）的毒液分离的肽有关联。这些肽与特异的结合部分如配基和受体所形成的结合物可用于由细胞混合物中选择性地除去某些细胞。

所提供的细胞毒素包括一由大响尾蛇（Crotalus    atrox）的毒液中制得的分子量约6千道尔顿（KD）的肽、其细胞毒性类似物以及细胞毒素与肽，特别是可特异地结合于某互补结合部位的配基与受体形成的结合物。活性部分至少有约15个氨基酸，通常是约25个，更常见是至少约35个且不多于60个，最常见的是不多于50个氨基酸。这些活性部分可与下面将述及的许多种其它化合物结合。

本发明的肽具有如下的结构式：

PP¹QC₁aa⁴aa⁵aa⁶GGaa⁹C₂aa¹¹aa¹²aa¹³aa¹⁴C₃aa¹⁶aa¹⁷aa¹⁸aa¹⁹SDaa²²GKaa²⁵aa²⁶C₄aa²⁸aa²⁹aa³⁰WKC₅C₆Kaa³⁶aa³⁷aa³⁸aa³⁹PP²

其中：

PP¹是N末端。且可以是氢、单个氨基酸，特别是极性氨基酸，更特别是羟基取代的氨基酸或碱性氨基酸，或者是含2-20个氨基酸、一般是2-10个氨基酸的多肽，其可贡献多种功能，如作为连接基团、修饰基团等;

PP²是C末端，且可以是末端羟基、单个氨基酸，特别是极性氨基酸，更特别是含羧酰胺基的氨基酸或含2-20个氨基酸，更一般是含2-10个氨基酸的多肽，其亦可贡献如PP¹的功能。

作为一字母氨基酸密码的部分，各个字母均有其标准含义，现指出如下：

多达5个、通常不超过大约3个氨基酸可作为结合体，以至从结构中被删除。

倘存在半胱氨酸桥时，则C₁与C₅、C₂与C₄以及C₃与C₄形成半胱氨酸桥。

aa⁴是脂族酸性或芳族氨基酸，特别是D、E、H;

aa⁵是一脂族极性或碱性氨基酸，特别是羧酰胺基取代的或碱性氨基酸，尤其是N、Q、K、R;