[其他]生产持续释放异丁丙苯酸制剂的方法

说明书

已知2-（4-异丁基苯基）丙酸又称异丁丙苯酸，由于它具有良好的止痛和抗炎性能，因此被广泛地用于轻度状态的治疗以缓和其疼痛，用于非关节的风湿病及用于发炎的和变性的关节病症，异丁丙苯酸和其他非甾族的抗炎制品相比，尤其对胃的耐受性显示出极好的特色。

特别对风湿病样的关节炎和骨关节炎治疗的建议剂量为900-1600毫克/天，（L.S.Goodman    and    A.Gilman，The    pharmacological    Basis    of    Therapeutics，5th    Edition，MacMillan    Publ.Co.，New    York;1975，page343）。根据Arzneimittel-Profile/Basisinformation    uber    arzneili-che    Wirkstoffe（药品外形/药物活性化合物的基本资料）〔Govi-Verlag    GmbH    und    Pharmazeutischer    Verlag，Frankfurt    a/Main（FRG），2nd    supplement，November    1983，异丁丙苯酸〕每日剂量是1200-1600毫克;在隔离的情况下，可增至2，400毫克/天，但不应当增大到这个剂量以上。

没有疑虑地使用该高剂量是因为该药物活性化合物能迅速地、完全地从人体被排泄出去：该高剂量之可信赖是由于异丁丙苯酸及其代谢物在最后给药之后24小时已完全被排除。

这迅速排除的另一方面是可靠的，为了确保人体中有药物活性化合物的有效浓度，在血浆中有明确的浓度，可通过一天间隔几小时重复服用异丁丙苯酸，例如，成人剂量一天三次，为1-2×200毫克片剂，一天3-4次，剂量为1×400毫克片剂，或每隔4-6小时400毫克。

以这样的摄取次数，总有一天，可能会使病人的病情恶化，使病人对药物引起厌恶感，导致治疗失败，此外，活性化合物量的经常反复地摄取，肯定地会超过有效血液标准，从而增加了付作用的风险，尤其在胃肠道中。

由于这个原因，人们期望得到含有高于大约300-400毫克活性化合物的成药形式并能在长时期内释放其含量的成药形式，这样就有可能减少每天摄取的次数和剂量单位数，同时还几乎能抑制了血液标准的波动，到目前为止，在异丁丙苯酸的很高和很低浓度之间的波动是不可避免的（波动标准）。

事实上，就上述提到的意义而言，已提出过许多建议，例如，在DE    2，908，794和日本专利81-30，402A中就叙述了异丁丙苯酸和其他生理活性化合物持续释放的固体制剂;在上述制剂中，活性化合物是被嵌入溶解在胃液或只溶解在肠液中的聚合物基质中，它们是用γ射线适当照射法、活性化合物水溶液分散体系及一种或多种象二异丁烯酸-1，2-亚乙基二酯或二异丁烯酸三甘酯在0℃以下的温度，较好在-20和-80℃之间，通过聚合作用而获得的，获得的制剂被加工成形为微球体或硬膜。

根据BE    903，540，由任何种类和任何活度的活性化合物，尤其是由异丁丙苯酸及由糖精、天冬酰胺等类似物制取持续释放的药粉、为达此目的，在无毒聚合物中要从该活性化合物的溶液或分散相除去溶剂或分散剂，例如纤维衍生物、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸衍生物、聚乙烯化合物、聚硅氧烷、聚氨基甲酸乙酯等等;这样就可以获得微球体。

然而，上述方法，直到现在显然还缺乏工艺的应用，这种失败首先归于相当大的设备费用和其他困难，这些困难包括诱发反应和要将聚合的温度控制在-20至-80℃，或从溶液中除去溶剂时要达到极小量，的确，按照这个方法在实施中要生产具有高含量的异丁丙苯酸固体制剂，所有这些困难都是无法解决的。

尽管如此，受控制的持续释放的药物制品也已问世，诸如，尤其好的Dolgitretard or NovogentN（Rote Liste，Editio Cantor，Aulendorf/FRG 1984），在这些制剂中，异丁丙苯酸是以胶囊的形式，分别含有400和300毫克，通常，每天服用两次，每次2个胶囊，每天总剂量可达到6个胶囊。此外，欧洲专利申请号61，217叙述了具有延迟释放该活性化合物的药品，它是由含有300毫克异丁丙苯酸的硬质明胶胶囊组成的，根据剂量学，建议一天服用两次，每12小时服一次，每次两个胶囊，在包衣盘中进行生产，由糖和淀粉组成的球形中心内，用低粘性聚乙烯吡咯烷酮粘合粉状的异丁丙苯酸，紧接着，球形体外包高粘性的聚乙烯吡咯烷酮衣壳，再把最后的球形体装包裹起来。