[其他]新的ε-戊内酰胺，其药理活性组合物，制备方法和它们的医疗应用

说明书

本发明涉及一种新的有药理活性的ε-戊内酰胺、它从芸香料黄皮属植物中的分离、所述内酰胺的某些衍生物和它作为药理活性物的应用。本发明亦涉及到含所述内酰胺或其衍生物的药用组合物及它们的制造。

芸香料黄皮属Rutaceae    Clausena    anicata在非洲某些地区作为民间药物应用（I.Mester等，Planta    Medica.32（1）81，1977）。亦曾报道印度黄皮Clausena    indica    Oliv的粗提取物有心血管活性作用，从五叶黄皮Clausena    Pentaphylla分离（TLC）的两种香豆精衍生物，黄皮香豆精A和B（Clausmarins    A，B），在动物试验中显示出解痉活性（Dhan    Prakash等，Phytochem.17，1194，1978;Aboo    Shoeb等，J.C.S.Chem.Commun.281，1978）。从黄皮属的不同种的根、茎等已分离有约五十种成分。这些成分大部分是香豆精、卡唑和萜的衍生物;到目前仅两种直链羧酸酰胺普报道存在于黄皮植物的叶中（S.R.Johns等，Aust.J.Chem，20，2795，1967;Dhan    Drakash等，Indian    J.Chem.Sect.B19B（12），1075，1980）。

现发现了在黄皮Clausena    lansium的叶中含一种带有两个苯取代基的ε-戊内酰胺。发现该化合物及其衍生物有多种有价值的药理性质。这些化合物的结构已由其化学衍生物化和光谱数据得以确定。

本发明是指向通式（Ⅰ）的化合物：

其中R表示氢或有1至18个碳原子的酰基

按照通式（Ⅰ）较好的化合物是其中

R表示氢或有1至4碳原子的酰基

更好的是那些化合物，其中R代表氢或乙酰基。

本发明亦指向下式化合物的分离

包括下列步骤：

a）黄皮Clausena    lansium的叶用沸水处理，

b）在浓缩的水提取液中加稀酸（如Hcl），

c）将上层清液通过一阳离子交换树脂，最好为其H⁺型的柱子，

d）树脂用碱处理，最好为氨水，

e）树脂用有机溶剂提取，如醚类、氯仿、二氯甲烷、C₁-C₆醇的乙酸酯或C₂-C₆酮，较好是用二乙醚，

f）浓缩提取物在硅胶或氧化铝柱上进行色谱分离，用氯仿、二氯乙烷、乙醚或氯仿/甲醇混合液作洗脱剂和

g）收集和浓缩在TLC上（硅胶板，CHCl₃∶MeOH＝97∶3为洗脱剂）Rf值为0.53的流出液。

上述分离方法得到的粗产品，最好以醇如甲醇或乙醇重结晶。

上述化合物的衍生物可经还原，如对其自身用已知的催化氢化和/或酰化方法来合成。

本发明亦涉及含式（Ⅰ）化合物作为活性成分的药用组合物和药物，及这些组合物的制造。

本发明亦指向式（Ⅰ）化合物在治疗缺氧和遗忘、作为对抗化学毒物的肝保护剂和增进肝脏的解毒功能的应用。

按照本发明，化合物在动物试验中具有显著的大脑缺氧保护和抗遗忘的效用，它比在大脑治疗和促智能剂范围内结构最为相关的化合物吡咯烷醋胺（Piracetam）的效用明显地要强。

即使是在大剂量时动物的行为也无任何显著的改变。缺氧保护作用显然不是由非特异性镇静作用所致，因此，它将会是引起氧需要的减少。式（Ⅰ）化合物的急性毒性发现是非常低的。

按照本发明化合物在试验保肝作用时，能降低Ccl₄中毒小鼠的升高的血清转氨酶（SGPT）。

按照本发明其药物组合物可以是下列形式例如，油膏、凝胶、糊剂、霜剂、喷雾剂（包括气雾剂）、洗剂、悬浮剂、活性成分在水或非水稀释剂中的溶液或乳剂、糖浆、颗粒或粉剂。

组合物最好是灭菌的等渗水溶液形式或片剂、胶囊、丸剂和栓剂形式，由本发明的一个化合物单独或与稀释剂混合物组成。

用于药用组合物的稀释剂（如颗粒），适用于形成片剂、糖衣丸、胶囊和丸剂的包括下列：

（a）填充剂，如淀粉、糖和硅酸;

（b）粘合剂，如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮;

（c）湿润剂，如甘油;

（d）崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;