[其他]泡腾对偶物，含有它们的组胺H2-拮抗药的泡腾组合物及其制造方法

说明书

本发明是关于泡腾对偶物，含有它们的组胺H₂-拮抗药的泡腾组合物及其制备方法。这些组合物可配制成溶解时可泡腾的粉剂和片剂。

组胺是内生在哺乳动物体内的一种具有生理活性的化合物。组胺通过与称为受体的某些部位相互作用而产生其作用。一类受体称为组胺H₁受体（Ash and Schild，Brit.J.pharmac.Chemother.27，427（1966）），通过这些受体传递的组胺的作用由通常称作“抗组胺剂”（组胺H₁-拮抗药）的药物（例如新安替根）而阻滞。另一类组胺受体称为H₂受体（Black等人，Nature 1972，236，385）。这些受体不被新安替根阻滞，但是可被丁咪胺阻滞。阻滞这些组胺H₂受体的化合物称为组胺H₂-拮抗药。

西咪替丁、famotidine ranitidine、nizatidine、丙炔替丁、lupitidine、mifentidine、niperotidine罗沙替丁、sufotidine、tuvatidine和zaltidine。都可作为经典的组胺H₂-拮抗药。

上述产品可用于治疗胃十二指肠粘膜溃疡（十二指肠溃疡、良性胃溃疡、再发性溃疡和外科手术后的消化道溃疡），消化性食道炎，食道、胃或十二指肠溃疡或糜烂而导致的出血和佐林格-埃利森综合症。

在患有再发性十二指肠溃疡的病人中，这些产品可用于防止复发。

组胺H₂-拮抗药可以配制成片剂或含水悬浮液的形式用于口服。

欧洲专利申请公布号EP    0138540公开了西咪替丁口服药的组成，为了减少此化合物的苦味而配制成有合适味道的含水悬浮液;这些组合物可以含有抗酸药，即可含有医药上可以接受的碱性物质，如碳酸钙，以便能够中和胃酸。

与以前已知的组胺H₂-拮抗药的口服用药形式和欧洲专利申请公布号EP 0138540中所述组合物的服用方式不同，本发明组合物是临时倒入含水载体（如饮用水）中，然后泡腾，从而导致组胺H₂-拮抗药迅速溶解。根据最好的实施例，本发明的药用组合物可形成具有舒适味道的清彻溶液，因此本发明的药用组合物提出了一个特别合意的配方。

本发明组合物的特征在于贮藏过程中具有特别好的稳定性和补充抗酸药的能力。更具体地说，在咬嚼或吞咽片剂的情况下，由于没有体积限制，本发明的药用组合物可以含有相当量的抗酸药，如氢氧化铝或氢氧化镁或碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，最好是碱金属碳酸氢盐。与传统的片剂配方相比，事实上已注意到含有碱金属碳酸氢盐的本发明的泡腾组合物并不改变H₂-拮抗药的生物利用度，但可加速其吸收。

因此，本发明的泡腾剂型可以比一般的片剂更快地达到有效的血浆浓度，从统计学角度来看，生物利用度没有任何明显的减少。

为了比较传统的片剂和根据本发明制备的泡腾片剂相对的生物利用度，以二种不同的途径，连续4天给12个病人服用800毫克剂量的西咪替丁片剂。这些病人的性别有男有女，平均年龄为25岁（±1岁），他们的体重为62千克（±3千克，经预先检查，他们的血液没有异常。

在10天间隔中，病人要接受传统的片剂治疗和泡腾片剂的治疗。

每个病例都在晚餐的中途，约19时用药。晚餐包括蔬菜汤、带有蛋黄酱的2个煮老的鸡蛋，蔬菜沙拉和水果沙拉。

通过高效液相色谱测定病人尿和血浆中西咪替丁的含量。

虽然血浆中Cmax平均值（第一天和第四天服用这二种片剂后所观察到的血浆浓度的特征峰值）很接近（它们在第一天和第四天只相差3%和8%），但分析表明，在第一天和第四天服泡腾片剂后第一小时测得的西咪替丁血浆浓度的平均值毫克/毫升^-1比传统的片剂吸收后所观察的平均值要高得多。其结果列于下表。

表

传统的片剂    泡腾片剂

时间（h）    第一天    第四天    第一天    第四天

0.25    0.053    0.135    1.791    1.600

（0.026）    （0.091）    （0.242）    （0.382）

0.50    0.492    0.312    3.176    2.506

（0.146）    （0.148）    （0.376）    （0.345）