[其他]苯甲酰乙酸酯衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及如下结构式（Ⅰ）的某些新型苯甲酰乙酸酯衍生物，它作为合成药物、特别是抗菌剂是有用的中间体，以及其制备方法。

式中R是低级烷基、X是囟原子以及Y是氯或溴原子。

我们已发现在抗菌的喹诺酮羧酸类似物的8-位上导入氯原子或溴原子得到活性的增强。

于是，8-氯-或8-溴-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-取代的氨基-4-氧-3-喹诺酮羧酸衍生物业已被发现是有用的抗菌剂。

本发明的化合物可以通过结构式（Ⅱ）的苯甲酰氯衍生物和丙二酸二烷基酯在乙醇化镁的存在下缩合得到苯甲酰酯（Ⅲ），以及然后该酯（Ⅲ）通过以酸性水溶液处理，脱羧作用来制备。

或中R和R′是每个独立的低级烷基、X是囟原子以及Y是氯或溴原子。

该缩合反应可以通过上述两种反应剂在一种惰性溶剂（例如：乙醚、甲苯以及诸如此类中）于温度为-50～50℃（较佳温度为从-20℃到室温）下进行处理来实现。上述条件能够使该反应在10分钟至20小时内以完成。

脱羧反应可以通过使酯（Ⅲ）在催化量的对一甲苯磺酸的存在下、在水溶液中回流30分钟至20小时时间来实现。

本发明的结构式（Ⅰ）的化合物，通过下述流程可以转换成新的有价值的抗菌剂。

以下实施例将进一步说明本发明，但并不是限制本发明。

实施例1：2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）-丙二酸二乙酯

将0.77克镁条（屑）和0.4毫升四氯化碳加入至5.3毫升无水乙醇中。向该搅拌的悬浮液在20-40℃、于40分钟内滴加入4.89克丙二酸二乙酯和8.5毫升无水乙醇（在21.3毫升甲苯中）的溶液。使该混合物在50-60℃搅拌2小时，然后在丙酮-干冰浴中冷却。将6.0克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯在7.1毫升无水甲苯的溶液，于-18～-13℃、在10分钟内滴加入所得的溶液中。使该混合物于2小时里逐渐温热至室温，然后和含有1.1毫升浓硫酸的17毫升冰水混合。收集产生的有机层以及水层用甲苯萃取。合并有机层后用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，给出9.68克标题化合物，为淡黄色油。

实施例2：2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）乙酸乙酯

向9.71克2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）丙二酸二乙酯在11.2毫升水的乳浊液中加入11.2毫克对一甲苯磺酸，并在强烈搅拌下回流3小时。冷却后，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用7%的碳酸钠水溶液洗涤，然后用水连续洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物从正-己烷中重结晶，给出4.24克标题化合物，为粉状晶体，熔点：52-53℃。

对C₁₁H₈Cl₂F₂O₃的分析（%），计算值（实测值）：C，44.47（44.59）;H，2.71（2.65）。

实施例3：2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基丙二酸二乙酯

向3.93克乙醇镁悬浮液在20-25℃、于25分钟内滴加入4.65克丙二酸二乙酯（在30毫升无水甲苯中）的溶液。该混合物在50-60℃搅拌3小时，然后在丙酮-干冰浴上冷却。将.765克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯（在15毫升无水甲苯中）的溶液，在-16-0℃、于25分钟内滴加入上述所得的溶液中。混合物在低于0℃下搅拌2.5小时，然后进一步在室温下搅拌40分钟，以及然后和15毫升（含1毫升浓硫酸）的冰水混合。收集产生的有机层，水层用甲苯萃取。合并的有机层用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，给出11.44克标题化合物，为淡黄色油。

实施例4：2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基）乙酸乙酯

向11.44克2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基）丙二酸二乙酯（在16毫升水中）的乳浊液中加入15毫克对一甲苯磺酸，并在强烈搅拌下回流3小时。冷却后，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱用二氯甲烷-正-己烷（1∶1）洗脱纯化，给出4.56克标题化合物，熔点：47-51℃。

对C₁₁H₈Br-ClF₂O₃的分析（%），计算值（实测值）：C，38.68（37.94）;H，2.36（2.19）。

在实施例1和3中起始物料是通过下述方法合成的。

参考实施例1：