[发明专利]制备含N-杂环基-4-哌啶胺类的抗组胺组合物的方法

说明书

美国专利第4219559号中描述了一些有抗组胺性能的1-取代的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物。同一参考资料还描述了一些含有哌啶部分的N-杂环基-4-哌啶胺类作为中间体的用途，其哌啶部分的1位上或者是未被取代的或者是被烷 氧羰基或苯甲氧羰基取代。在J.Med.Chem.1985，28，pp.1925-1933，1934-1943和1943-1947中进一步对一些这类化合物作了更详细的描述。此外，在J.Med.Chem.1985，28，1934-1943中描述了化合物1-〔（4-氟苯基）甲基〕-4-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐的合成和其抗组胺的性质。后一化合物在“Astemizole;一种新的、无镇静作用的、长效的H₁-拮抗药，Med.Publ.Found.Symp.Ser.84，25-34（1984）”中被认为是astemizole的活性代谢物。

在美国专利第4556660号及已公开的欧洲专利申请第145037、144101及151824中进一步描述了一系列含有1-取代的哌啶部分的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物，这些化合物具有抗组胺和5-羟色胺拮抗性能，而在哌啶部分的1位上未被取代的N-杂环基-4-哌啶胺类是作为中间体的。

最后，在已公开的欧洲专利申请第151826号中描述了一些具有抗组胺和5-羟色胺拮抗性能的4-（二环杂环基）甲基和4-（二环杂环基）杂原子哌啶类。

本发明涉及含有作为活性成分的前述的其哌啶部分的1位上为氢原子、烷氧羰基或苯甲氧羰基的N-杂环基-4-哌啶胺类化合物的组合物和基于所述组合物的用途用以治疗过敏性疾病的方法。

本发明涉及含有一种或多种制药上可用的惰性载体和至少含有一种有效量的具有式（Ⅰ）的化合物及其可作药用的酸加成盐和其立体化学异构体作为抗过敏活性成分的抗过敏的组合物。

式中L为氢、C_1-6烷基羰基或苯甲氧羰基;

A¹＝A²-A³＝A⁴为一具有下式的二价基

-CH＝CH-CH＝CH-    （a）

-N＝CH-CH＝CH-    （b）

-CH＝N-CH＝CH-    （c）

-CH＝CH-N＝CH-    （d）或

-CH＝CH-CH＝N-    （e）

在基团（a）-（e）中，其中一个或两个氢原子可以分别地被卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、三氟甲基或羟基取代;

R为选自氢和C_1-6烷基;

R¹为选自氢、C_1-10烷基、C_3-6环烷基、Ar¹及被一或两个Ar¹基团取代的C_1-6烷基;

R²为选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、（C_1-6烷基）-CO-、（C_1-6烷氧）-CO-及Ar²-C_1-6烷基。

其中Ar¹为选自如下的一个基团，包括：苯基（可任意也被至多三个取代基取代，每个取代基可独立地选自：卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二（C_1-6烷基）胺基、羧基、C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基-CO-基），噻吩基，卤代噻吩基，呋喃基，C_1-6烷基取代的呋喃基，吡啶基，吡嗪基，C_1-6任意取代的噻唑基和咪唑基。其中Ar²为选自可任意地被至多三个取代基取代的苯基，每个取代基可独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、巯基、氨基、一和二（C_1-6烷基）胺基、羧基、C_1-6烷氧羰基和（C_1-6烷基）-CO-基。