[其他]氮杂环衍生物，含此衍生物作为活性成分的促进吸收剂和含此吸收促进剂的外部制剂

说明书

本发明涉及到氮杂环烷烃衍生物，其能够提高药物的渗透性和穿透性并对活体膜有低的刺激作用和低的全身毒性，还涉及到含有所述衍生物作为活性成分的促进吸收剂。本发明化合物即氮杂环烷烃不仅用于药物而且用于化妆品，农业化学剂，杀虫剂等等方面，在这些方面中，它不是作药用，而是作为促进药物吸收的试剂。

已知的促进吸收剂包括有机溶剂，象二甲基亚砜，二甲基乙酰胺，吡啶烷酮，1-正-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮（以后简称为Azone）等在日本专利申请公开特许52-1035中公开，N-（2-羟乙基）吡咯烷酮等在日本专利申请公开特许60-13711和60-36423中公开。

另外，“Zhur.obshchei    khim.30，4108（1960）”报道了1-（2-丙硫乙基）氮杂环戊烯-2-酮，但它对于本发明化合物所显示的促吸收作用没有任何介绍。

近来人们正对促进皮吸收来发展药物的用途日益关心。这是因为当服药时期望药物发挥局部或全身药理作用，由于药物的效果是持续的，因此吸收率可轻易调整，那么防止因服药过量所引起的副作用是可能的，如果在口服等条件下服少量剂量即可使药物产生有效作用，则新陈代谢等影响通过肝脏代谢排到第一次排便中，这样使用时这些药就可比较安全地服用即便这些药会给肝脏带来些麻烦。由于正常的皮肤具有自然地阻止外部刺激作用，一般认为药物通过皮肤吸收和渗透是比较困难的。因此，即使药物以油膏，乳剂，凝胶，溶剂或膏药形式服用，目前含有必需量以便达到所需疗效的上述这些药物仍很难被轻易吸收。

目前有许多药物通过生物膜渗透或穿透是困难的，即使它可经皮，口，肠，腭，鼻，舌下给药。因此它们的生物利用度是低的。

已寻找到促吸收剂，它们能充分增加药物的渗透性，穿透性和吸收性使其通过活体膜象皮肤，它们在实际应用中显示出良好的药理作用，低的局部和全身毒性并且高效和安全。

目前已知的促吸收剂对于提高药物的生物利用度（即药物通过活体膜的低渗透性和穿透性）仍不十分令人满意，另外，当它们多次使用时，其中的一些促吸收剂具有显著的副作用象对皮肤的刺激和引起组织的变色。因此，它们限于一般应用和使用方式，它们在实际中存在的问题还没解决。

本发明者做了深入细致的研究期望把促吸收剂化合物提高为更安全并在有效浓度中比前面已知的二甲亚砜和氮杂环烷烃衍生物具有更优良的促吸收作用，根据研究成果发现所要的化合物是氮杂环烷烃衍生物，其中一个或两个醚键，硫醚键或氨基键在N-位可被取代，或氮杂环烷烃衍生物，其中-亚甲基链可由氧分子或硫分子取代。这些所需化合物十分适宜本发明目的并是本发明适宜的化合物。

本发明涉及到具体的氮杂环衍生物和含有效成份的促吸收剂，此有效成份至少从由下式（Ⅰ）代表的具体氮杂环衍生物中选择一个化合物。

其中A是-CH₂-，-S-或-O-，B是硫或氧，R是-SR″或-OR″（其中R″是烷基，烷硫烷基，烷氧烷基，取代的氨基烷基，苯基，取代的苯基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基或杂环基），烷基或取代氨基，R′是氢分子，烷基，烷氧基，酰氧基，烷硫基，羟基，含1-12个碳原子的羧基或烷氧羰基，m是0-5整数且n是1-15整数但须R不含烷基。

在通式（Ⅰ）中符号R，R′和R″在后面做更详细解释。由符号R代表的烷基是含1至20个碳原子的直链或支链烷基，象甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基或二十烷基。

由符号R代表的取代氨基是（1）-NH-R¹（其中R¹表示含1至20个碳原子的烷基，（其中R¹和R²分别表示1至20碳原子的烷基），（3）环氨基象吡咯烷酮，哌啶子基，吗啉代基，piperadino（哌嗪基）或其中R³表示低级烷基，由羟基，苄基或取代的苄基取代的低级烷基，（取代苄基的取代基有低级烷基，低级烷氧基，羟基，囟原子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基），（4）-NH-R⁴-，其中R⁴包括苯基，苯甲酰基，取代苯基，取代苯甲酰基（例如，取代基包括低级烷基，低级烷氧基，（low oleoxy group），羟基，囟分子，三氟甲基，硝基，氨基，羧基或酯基）或杂环基（例如，吡啶基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，异噻唑基，异噁唑基，嘧啶基，吡唑基，吡嗪基，吡喃基，吡咯基或哒嗪基）