[其他]1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-喹啉-3-羧酸的输注溶液

说明书

本发明是关于1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸〔即环丙氟哌酸（Ciprof-loxacin），本文下称活性化合物〕的输注溶液以及其它剂型。其它剂型要转变成输注溶液后再服用。本发明还涉及制备输注溶液的方法及它们在治疗人或动物体疾病中的应用。哌嗪-喹啉羧酸和哌嗪-氮杂喹啉羧酸的乳酸盐溶液已在欧洲专利申请84110474.8中介绍。

欧洲专利申请81106511.9是关于1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸及其药用盐类。

本发明是关于1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-喹啉-3-羧酸（即环丙氟哌酸的输注溶液，每100毫升水溶液中含有0.015-0.5克活性化合物和适量生理上允许的酸，并且如果合适的话，还可含有常用的配方助剂，加酸是为了促进活性化合物的溶解并且使溶液稳定。

按照本发明的要求，输注溶液中除了活性化合物、水和其它常用配方助剂外，还会含有适量的酸，以促进活性化合物的溶解并使溶液稳定。可从下列酸中选用一种或数种：盐酸、甲磺酸、丙酸、丁二酸、戊二酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、葡萄醛酸、半乳糖醛酸、抗坏血酸、磷酸、己二酸、羟基醋酸、硫酸、硝酸、醋酸、苹果酸、L-天冬氨酸和乳酸。

最好选用乳酸、盐酸或二者的混合物。

本发明的输注溶液，最好每100毫升水溶液中含有0.015～0.5克活性化合物。根据输注剂中活性化合物的浓度，可以加入不同量生理上允许的酸。相对于1摩尔活性化合物，可以加酸0.9～5.0摩尔，最多可加到5摩尔。但是最好是1.04～2.20摩尔。若同时加入几种酸，那么相对于1摩尔活性化合物，各种酸的总量不得超过5摩尔。

本发明的输注溶液，每100毫升水溶液可含有0.015～0.5克活性化合物，并且相对于1摩尔活性化合物，加入乳酸的量可以多到5摩尔。加入0.99～1.50摩尔较好，1.04～1.40摩尔更好，而加入1.12～1.24摩尔最好。

按照本发明，输注溶液的组成可作如下改变：每100毫升输注水溶液中，活性化合物的含量可以多到0.5克，而相对于1摩尔，可加入1摩尔乳酸和其它生理上允许的酸。根据活性化合物浓度大小，相对于1摩尔活性化合物，酸的总量应在0.9～5.0摩尔之间。

为了促进化合物的溶解，相对于1摩尔化合物，最少应加入的酸量，需视输注剂中化合物的浓度和加入酸的种类而定，因此，它不是恒定的。但是在本发明规定的限度内，可以通过简单试验来确定应加入酸的量。应当注意，在计算酸量时，应忽略酸的解离效应，在总量中包括解离的和未解离的两部分，根据已知的化学定律，酸的量仅与未被加入的碱中和而转变成相应盐的那一部分酸有关。

由于制备工艺的原因，输注剂中的乳酸应少于25%（重量百分）。本发明规定，加入乳酸后，要用盐酸或氢氧化钠调节PH值，并且要求其PH值在后续处理过程中（例如持续20分钟加热120℃），和/或产品储存期间保持不变或变化很小。如果应用浓的乳酸（例如90%，重量百分），调节配方PH就会遇到困难。

本发明规定，输注剂中还可含有其它配方助剂，例如增稠剂、吸收剂、光保护剂、吸附抑制剂、结晶加速剂、吸附加速剂、结晶阻滞剂、络合剂、抗氧化剂、等渗剂和/或好的氢化剂（euhydrogena-ting    agents）。

输注溶液的重量克分子渗透压浓度是0.20～0.70渗透压克分子/公斤，最好是0.26～0.39。渗透压克分子/公斤。重量克分子渗透压浓度可通过等渗剂来调节，例如氯化钠、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、木糖醇、果糖和甘油，以及它们的混合物。如果合适，亦可用含有上述物质的市售输注剂载体溶液来调节重量克分子渗透压浓度。

常用的输注剂载体溶液包括不含碳水化合物的电解质溶液，如氯化钠溶液，林格氏乳酸盐溶液等，还包括含碳水化合物的溶液以及在上两种情况中补充氨基酸的溶液。关于这些类型输注剂载体溶液的例子列于Rote    Liste    1985，List    of    finished    Pharma-ceuticals    of    the    members    of    the    German    Association    of    the    Pharmaceutical    Industry，Editio    Cantor，Aulendorf/Württ中。