[其他]带有2-[2-[N，N-双(2-氯乙基)磷酰二氨基氧基]乙基]基团的新杂环化合物

说明书

本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其与生理上可接受的酸或阳离子形成的盐、它们的生产方法和以式Ⅰ化合物作为活性成分的药物，

式中，基团R₁、R₂、R₃和R₄相同或不同并代表氢、C₁-C₄烷基、2-氯乙基、2-溴乙基或2-C₁-C₄烷磺酰氧乙基且这些基团中至少有两个代表2-氯乙基、2-溴乙基或2-C₁-C₄烷磺酰氧乙基，R₈代表氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧羰基、C₂-C₆链烷酰基、天然氨基酸或天然二肽的残基，其中游离羧基可被C₁-C₆烷基酯化，或者式中R₈代表氨基羰基或氮原子上带有一个或两个C₁-C₆烷基的氨基羰基，R₆和R₇代表氢或合在一起代表一个氧原子，或者式中R₆代表氢时，R₇代表一个羰基、C₁-C₆烷氧羰基、氨基羰基、C₁-C₆烷氨羰基、二-C₁-C₆烷氨羰基或一个羧酰胺基，其中酰胺部分是天然氨基酸残基或天然二肽残基或它们的C₁-C₆烷基酯，Z代表一个硫原子、氧原子、基团NR₅、基团-S-C（R₅）₂-、-O-C（R₅）₂-或-NR₅C（R₅）₂-，其中各R₅基团相同或不同并代表氢或C₁-C₆烷基。

本发明的化合物是活性很高的细胞抑制剂;其全身性毒性和局部毒性（例如急性和亚急性毒性）都很低。特别是，本发明化合物对人肿瘤细胞的细胞毒性选择性较高，同时其骨髓毒性较低（即与骨髓毒性相比较）。因此，它们与已知的细胞抑制剂“环磷酰胺”相比，例如，其治疗范围要大得多（3-4倍）。另外，本发明化合物例如在体表或腔内都是有效的。而且，本发明化合物还可以用来治疗艾兹病。

本发明化合物的抗肿瘤活性是通过例如下述模型显示的：雌性无毛小鼠（nu/nu    mice）的膀胱肉瘤、S180腹水瘤/小鼠、Yoshida腹水瘤/大鼠、小鼠P815肥大细胞瘤、人类肿瘤细胞体外培养试验。

和“环磷酰胺”及其它有细胞抑制活性的噁唑膦类化合物（oxazophosphorins）截然相反，本发明化合物中烷化剂的释放速率出人意料地低。

此外，本发明化合物能加强免疫防御系统（因而它后可作为生物反应增强剂）。只需很低剂量（例如0.05-5毫克/公斤体重）就可以产生这种增强免疫防御系统的效果。

即使式Ⅰ中的基团R₁、R₂、R₃和R₄中至少有两个代表2-氯乙基、2-溴乙基或2-C₁-C₄烷磺酰氧乙基，在每种情况下这些基团也可以是相同或不同的，亦即，举例来说，R₃可以是2-氯乙基，R₁可以是2-甲磺酰氧基乙基（R₂和R₄＝氢）。