[其他]制备4-乙酰基异喹啉酮化合物的新方法

说明书

本发明涉及一种用作药物，特别是用作强心剂药物的4-乙酰基异喹啉酮化合物的新的制备方法，尤其是非常有效的4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮的新的制备方法。

人们已经知道有许多强心剂用作治疗心机能不全，如4-乙酰基异喹啉酮化合物，特别是4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮等，正如日本专利申请144008/1985所介绍，上述化合物具有高度的药物活性，并且是具有很大安全性的有效的强心剂。

通常，这些4-乙酰基异喹啉酮化合物的制备方法包括使2-乙酰基-4-吡啶基环己酮与氰基乙酰胺缩合制得4-氰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮，然后，使得到的化合物与格利雅试剂，如甲基碘化镁等反应，接着用酸分解。

然而，这种常用的方法存在着生产成本高的问题，因为它需要许多生产步骤，因此，人们期望有生产步骤更少的经济的方法。

本发明的一个目的是提供制备4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮的一种新的经济的方法，4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮是一种作为强心剂极为有效的4-乙酰基异喹啉酮化合物。

本发明的目的如上所述，可在不用溶剂或采用适当溶剂的情况下、不用催化剂或在碱的存在下，使2-乙酰基-4-吡啶基环己酮与乙酰乙酰胺反应制备4-乙酰基-1-甲基-7-吡啶基-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮。

为了更详细地说明本发明，如下面反应路线所示，把用日本专利申请131940/1985、142573/1985、142574/1985和149165/1985所述方法合成的2-乙酰基-4-吡啶基环己酮（Ⅰ）与适当溶剂中的乙酰乙酰胺（Ⅱ）反应，虽然可以不用溶剂，但最好把乙酰乙酰胺溶解在少量溶剂中。

可以单独采用诸如水、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿、乙腈、吡啶、二甲基甲酰胺等各种溶剂或其混合物作为溶剂。

该反应是在无催化剂条件下进行的，但最好是在有碱存在下进行，适用的碱包括各种胺碱，如氨、甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、1，8-二氮二杂环[5，4，0]-7-十一碳烯（下文通常简称为D.B.U）;各种碱金属碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、醋酸钠等;金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、丁醇钠等。

反应温度可选择在低温和所用溶剂的沸点之间，但如有可能，该反应最好在低温下进行，如用下列结构式表示的喹啉化合物（Ⅳ）是一种副产物，它是随温度的升高而大量产生。

3-乙酰基-4-甲基-6-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-2（1H）-喹啉酮（Ⅳ）

然而，采用仲胺作溶剂时，所生成的副产物要比采用其他溶剂所生成的副产物少，甚至在高温下反应，所生成的副产物也比较少。

通过用一种溶剂，如甲醇、乙醇、氯仿等进行再结晶，也可以很容易地除去上述副产物喹啉化合物（Ⅳ）。

由此制备的4-乙酰基异喹啉酮化合物具有良好的强心作用，尤其是4-乙酰基-1-甲基-7-（4-吡啶基）-5，6，7，8-四氢-3（2H）-异喹啉酮（Ⅲ）具有极强的强心作用和很小的副作用，因此能有效地用作治疗心机能不全。

实施例

通过下列实施例将具体地说明本发明。

实施例1

a）4-（4-吡啶基）-庚二酸二甲酯

将85克的4-（氯甲基）吡啶盐酸盐（市售品，一级）悬浮在400毫升甲苯中，在冰冷却下，加入氢氧化钠水溶液中和该反应混合物，在充分搅拌后，分离所得溶液，并把40克氰化钠和220毫升二甲亚砜（DMSO）加到上述甲苯溶液中。

于40℃搅拌3小时后，加入5毫升1，8-二氮二杂环[5，4，0]-7-十一碳烯（D.B.U），再向其中滴加129克丙烯酸甲酯。

在全部加入后，于40℃搅拌所得混合物1小时，并用冰冷却，接着向其中加入260毫升水和590毫升甲苯，充分搅拌并分离该混合物。