[其他]3-(1-H-四唑-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮类

说明书

本发明涉及一组用四唑基取代的噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3H）-酮类更具体地，本发明涉及一组具有以下通式的化合物。

其中R为氢或含1-4个碳原子的低级烷基;R′为氢，含1-4个碳原子的低级烷基或苯基;或R及R′连成三亚甲基或四亚甲基;R″为氢，甲基或乙基及其药学上可接受的盐类。

上述有关的低级烷基的实例为甲基，乙基，丙基及丁基。R″最好是氢。与本发明目的相同的尚有药学上可接受的盐及这些化合物的水合物及它们的盐类。这里所用的药学上可接受的盐“一词意指包括无毒的阳离子盐类如碱土金属盐如，钠及钾;碱土金属盐如钙，镁或钡;与氨成的盐;及有机碱的盐，例如胺类如三乙胺，正-丙胺及三-正丁胺。碱金属盐特别是钠盐是较好的。

本发明的化合物是由具有以下结构式的脒环合制备的。

式中R，R′及R″定义如上。烷基为甲基或乙基。反应在碱（如氢氧化钠水溶液）存在下在溶剂（如2-丙醇）中进行。可加热使反应完全，因为反应是在碱性条件下进行的，故所得之产物为四唑的盐。特别当用氢氧化钠环合时，所得到的为钠盐，如果需要游离的四唑本身，可将其钠盐或其它盐的水溶液酸化，用标准操作将所需产物分离出来。所得的四唑游离酸可与实质上等当量的适当碱在水溶液中或在适宜的有机溶剂（如甲醇，乙醇）中反应以得到药学上可接受的盐。盐可用标准方法收得，如盐在原介质中不溶则过滤收集，如在该介质中溶解，则可蒸除溶剂或加入盐不溶的溶剂使盐沉淀。

上面所用原料脒可用2-氨基噻吩-3-羧酸烷基酯与下式的亚氨酸酯反应而得。

将胺基酯加到在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中就地制得的亚氨酸酯中进行反应。取决于所用的特殊试剂，所述方法可以提供所需的脒或所需脒与反应过程中得到的付产物对称脒的混合物。如果得到这样的混合物而所需的上述化合物又不能分离，则混合物本身可用于下一步环合反应，除去任何不希望要的物质可在最终产物这一步完成。

本发明的化合物具有抗过敏活性，这样，它们可用于治疗对抗原抗体反应有关的疾病，特别是用于治疗过敏性疾病诸如（并不局限于），外源性哮喘，干草热，寻麻症，湿疹，特异反应性皮炎及上呼吸道疾病如过敏性鼻炎。

本发明化合物可作为单一治疗药剂，也可与其它治疗药物混合给药。活性物本身可单独给药，但一般以药物组合物的形式给药，如活性物质与适宜的药物载体或稀释剂混合。这些组合物的实例包括片剂，锭剂，胶囊，粉剂，气雾剂，水或油的悬浮液，糖浆，配剂及注射用的水溶液。化合物最好以口服剂型给药。

药物组合物及药物载体或稀释剂的性质当然取决于所需的给药途径，如，口服，非肠胃道给药或吸入给药。口服配方可以是片剂或胶囊形式，可以含有通常的赋形剂，如粘合剂（如，糖浆，阿拉伯，明胶，山梨糖，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮），填充剂（如，乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖或甘氨酸），润滑剂（如硬脂酸镁，滑石粉，聚乙烯乙二醇或硅胶），崩解剂（如淀粉）或湿润剂（如月桂酰硫酸钠）。口服液体制剂可以有的形式：如水的或油的悬浮液，溶液，乳剂，糖浆，酏剂等，也可以干产物形式，在使用前与水或其它适宜的赋形剂调制。这样的液体制剂可含有通常的添加剂如悬浮剂，调味剂，稀释剂或乳化剂。非肠胃道给药或吸入给药，可以用本发明化合物与通常药物赋形剂的溶液或悬浮液如，吸入给药可用气雾剂，静脉注射可用水溶液，肌肉注射可用油悬浮液。化合物也可用吸气器或其它设置给药，以使活性物以干粉形式直接与肺接触。

本发明化合物或其药物配方给予人类哮喘患者时，一次口服剂量约为1-1000毫克活性成分，多次口服剂量总量为活性成分约4000毫克/每天，当吸入给药时，一般给较低剂量，即约为所述具体化合物正常剂量的0.1倍。然而，这些数值仅为例证性的，医生当然会在下列因素的基础上如年令，体重，诊断，症状的严重程度及所给具体药物等最终确定对于各别病人的最适当剂量。

本发明化合物的抗过敏活性是用Ig    E引起的大鼠的被动皮肤过敏反应（PCA）试验证明的。这一试验一般认为是定量地确定抗过敏活性最好的动物模型之一。在本实验中，色甘酸二钠当腹腔给药时有活性口服时则无。本方法可简要地描述如下：动皮肤过敏反应（PCA）试验方法：

1.抗血清-在荷特.李斯特（Hooded    Lister）或棕色挪威（Brown    Norway）成年大鼠中采用文献中描述的各种标准方法制备对卵清蛋白的反应素抗血清。