[其他]头孢菌素化合物的生产方法

说明书

本发明涉及通式〔Ⅰ〕化合物方便的工业生产方法，

其中，R代表氢原子，酰基或与酰基不同的保护基团，Q代表氢原子或酯基，Y代表亲核化合物的残基，虚线表示2位或3位双键（化合物〔Ⅰ〕应认为包括其盐，下文内同样适用），生产该类化合物所用的开始原料具有通式〔Ⅱ〕，

其中，R，Q及虚线所代表的与上述内容相同（化合物〔Ⅱ〕应认为包括其盐，下文内同样适用）;本发明同时涉及亲核化合物及其盐。

化合物〔Ⅰ〕是一种重要的抗菌化合物，或者用作为合成抗菌化合物的中间体，制备化合物〔Ⅰ〕的方法已被广泛研究。工业上应用的开始原料头孢类化合物，主要是通过发酵生产的头孢菌素C（CPC），或从其衍生出来的3-乙酰氧甲基头孢化合物以及脱乙酰基头孢菌素C（DCPC）或者DCPC或CPC在化学反应或酶反应条件下产生的3-羟甲基头孢化合物〔Ⅱ〕。到现在为止，化合物〔Ⅰ〕已用亲核化合物替代乙酰氧基或羟基生产。然而，为了将亲核基团替代3-乙酰氧甲基头孢化合物的乙酰氧基，由于后者的反应性能相对低些，反应时需要加热，或用大量酸性催化剂，在如此条件下头孢菌素分解而使产量下降是不可避免的;并且要使用大量强酸，在工厂设备上受到一定限制，或者需要进行麻烦的后处理。另一方面，包括以更活泼基团替代3-羟甲基头孢化合物〔Ⅱ〕，再使反应生成物与亲核化合物反应的方法已被研究。列举这些方法于后：

方法（1）：包括以卤素基团替代3位羟基，再使反应生成物与亲核化合物反应（比利时专利719，710所举实例）;

方法（2）：包括以更活泼的基团酰氧基（例如乙酰乙酰氧基）替代3位羟基（与乙酰氧基比较），再使反应生成物与亲核化合物反应（英国专利1，544，103所举实例）以及

方法（3）：包括使化合物〔Ⅱ〕与亲核化合物以及环状磷化物，在有机溶液中反应（英国专利2，108，114和2，147，900）。环状磷化物的部分结构式为：

〔其中W，W¹代表O，S，NH或烃基取代的氨基〕。

然而，方法（1）和方法（2）的二个反应过程要求单独进行，使反应步骤增加，并且要花大量劳动力而降低了产率。还有在方法（1）中，容易发生与4位羧基和3位羟基形成内酯的副反应。为防止起见，需将4位羧基酯化。该酯化反应自然地起脱酯基化反应，使方法更复杂化了。在方法（2）中，要指望得到较好的反应性，取决于3-酰氧基甲基的酰氧基的种类，但不能满足要求，还取决于所用的酰化剂;容易发生形成内酯环的副反应的话，便使产量降低。在方法（3）中，所用含有环内含双键的环状磷化物，对空气中的湿气是不稳定的，容易水解。再有，环状磷化物相对说来是昂贵的，因而对工业上大量生产不利。

迄今尚未发现以化合物〔Ⅱ〕和亲核化合物，生产最终产物（作为商品）的完全满意的方法。从大量需要最终产品的观点出发，要求有一个便利的方法。

情况正如前述，目前的发明家们已经对头孢菌素化合物〔Ⅰ〕不同制备法，展开了广泛的研究，发现高质量化合物意外地通过单纯的步骤，以高产量制得。反应步骤包括：将化合物〔Ⅱ〕（由发酵培养产生的高效物质DCPC或CPC通过化学反应或酶反应制得）与亲核化合物和化合物〔Ⅲ〕进行反应。

〔其中R¹，R²和R³各代表具有不超过8个碳原子的烃基，R¹和R²，R¹和R³或者R²和R³可以结合起来成为聚甲烯基〕，在从化合物〔Ⅰ〕生产化合物〔Ⅱ〕的领域里从未用过化合物〔Ⅲ〕;同时还发现化合物〔Ⅲ〕价格并不昂贵，所以最终产物〔Ⅰ〕能以工业规模进行大量制备。进一步发现，从工业应用观点出发，使用化合物〔Ⅲ〕具有以下有利的特色：

1、化合物〔Ⅲ〕与上述已知方法（3）中所用的环状磷化物相比，是比较稳定的，该法便于使用和处理化合物〔Ⅲ〕。

2、磷化物〔Ⅲ〕的酯键能被水解，随着反应进行所生成的相应的副产物醇，可以容易地采取蒸馏方法，从所需化合物中除去。

3、化合物〔Ⅲ〕可作为一种还原剂，因而有能力防止产物〔Ⅰ〕因氧化作用而产生颜色。

4、用化合物〔Ⅲ〕进行反应是温和的，且不放热，能有效地使反应在室温下进行，毋需加热和冷却。基于该发现，目前的发明得以完成。