[其他]2-烷氧羰基-4-(4-吡啶基)环己酮及其制备方法

说明书

本发明是关于2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮及其制备方法。2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮为农业化学品和药物的重要中间体，尤其用来制备药物上有用的异喹啉衍生物类。

已经知道，环己酮的2-羧酸衍生物在4位上有取代基，见美国化学会杂志，1960年82卷，2357页，D.Y.Curtin的文章。人们能够酯化这种在4位上有苯基取代基的羧酸，得到2-烷氧羰基-4-苯基环己酮。然而事实上，作为本发明目的的2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮至今是不为他人所知。

按上述提到的现有技术，其首先是提供4-苯基环己酮，然后在2位上接入羧酸基来制备2-烷氧羰基-4-苯基环己酮。

因此，如果按常规方法制备本发明的2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮，那势必首先要提供4-（4-吡啶基）环己酮。但事实上，4-（4-吡啶基）环己酮本身还是个未知的化合物，显然用常规方法是不能解决制备新颖的2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮的问题。

本发明者已作了很大努力以寻求制备2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮的方法，所述的该环己酮是作为农业化学品和药物的有效中间体，更具体地说它是制备异喹啉衍生物的重要中间体，其中异喹啉其本身就是有用的药物。结果，本发明人业已发现了一种制备2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮的简便方法，它是通过4-（4-吡啶基）庚二酸酯的狄克曼（Dieckman）缩合来实现本发明。

下面将详细描述本发明的方法。

按下列反应路线进行本发明的方法：

在反应路线中，R表示甲基或乙基。

在室温至50℃的温度范围里，在有有机溶剂或无任何溶剂存在的情况下，将化合物（Ⅱ）与丙烯酸酯进行反应，而使用碱例如1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯作为催化剂，从而制得通式（Ⅲ）的化合物。

然后，在盐酸中加热化合物（Ⅲ），因此，氰基水解，生成的羧基然后进行去羧反应，与此同时水解酯残余基中的R基团。

如此得到的产品能被直接酯化而无需分离就能得到通式（Ⅰ）的4-（4-吡啶基）庚二酸酯。然后化合物（Ⅰ）可经狄克曼缩合得到本发明的2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮。

用于狄克曼缩合的各种有机溶剂都可用作反应溶剂，而优选的溶剂为醇，苯，甲苯或四氢呋喃;使用的温度范围可以从室温一直到所用溶剂的沸点温度，这里没有必要采用高温。

各种碱可用于狄克曼缩合中，但醇钠或叔丁醇钾为最好。

根据本发明，可得到新颖的2-烷氧羰基-4-（4-吡啶基）环己酮，它为农业化学品和药物的重要中间体，尤其是制备在药物上有用的异喹啉衍生物。

下面用非限制性实例将更全面地描述本发明。

在本实例中，仅仅只以丙烯酸甲酯为例，然而可按基本上类似的方式用丙烯酸乙酯来实施本发明的方法。

实例

（1）4-氰基-4-（4-吡啶基）庚二酸甲酯

将0.2克1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕-7-十一碳烯，加到10.4克丙烯酸甲酯中。在冰冷却下，维持混合物在20至40℃下搅拌，然后加入在20.8克丙烯酸甲酯中含14.2克4-吡啶基乙腈的溶液。30分钟后，移去水浴并且室温搅拌反应混合物1小时。减压蒸去过量的丙烯酸甲酯。经硅胶柱净化得到35克4-氰基-4-（4-吡啶基）庚二酸甲酯的油状物。

红外光谱（Neat）：2950，2230，1740，1590，1430，1200cm^-1

核磁共振（100MHz，CCl₄，δ）：8.6（2H，m）;7.4（2H，m）;3.58（6H，m）;

1.9-2.7（8H，m）。

（2）4-（4-吡啶基）庚二酸甲酯

取13克4-氰基-4-（4-吡啶基）庚二酸甲酯溶于250毫升浓盐酸中，将所得溶液回流14小时。减压蒸去盐酸。然后将残余物溶于200毫升甲醇中。将1毫升浓硫酸加入该溶液中，并且将该混合物回流4小时。在加入3克碳酸氢钠后，蒸去甲醇，并加入150毫升水和150毫升乙酸乙酯，再逐步加入25克碳酸氢钠。移去有机层，用50毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。经蒸去溶剂，得到26克4-（4-吡啶基）庚二酸甲酯的油状物。

红外光谱（Neat）：2950，1740，1600，1435，1250，1200，1170cm^-1