[其他]制造5-甲基-7-二乙氨基-均三唑并(1，5-a)嘧啶的方法和设备

说明书

本发明涉及制造式（Ⅰ）的5-甲基-7-二乙氨基-均三唑并（1，5-a）嘧啶的方法和设备。

化合物（Ⅰ）是用于治疗心血液循环疾病的药物的活性物质。

至今已知制造化合物（Ⅰ）的方法，在DD-EB    55    956和70    311中已有介绍，其制造药物的方法是以实验室通常的间歇法为基础的。该方法的缺点是在5-甲基-7-羟基-均三唑并（1，5-a）嘧啶（Ⅱ）与磷酰氯（Ⅳ）转化为5-甲基-7-氯-均三唑并（1，5-a）-嘧啶（Ⅲ）时，反应时间很长，导致副产物的加速形成，这是过量反应剂（Ⅳ）必然分解时所产生的难以利用的中间产物，并且观测到化合物（Ⅲ）在超过20℃的分解温度时很容易受水解作用的影响。化合物（Ⅲ）与二乙氨基进行氨基化时，除了形成所需要的化合物（Ⅰ）外，还产生了DD-EB    155    068中所述的不希望有的副产品。

〔-7-二乙氨基-均三唑并（1，5-a）嘧啶基-（5）〕-

〔双（5-甲基-均三唑并（1，5-a）嘧啶基-（7）〕-甲烷和

〔7-二乙氨基-均三唑并（1，5-a）嘧啶基-（5）〕-

〔5-甲基-均三唑并（1，5-a）嘧啶基-（7）〕-甲烷

这是由于氯化反应时间长的结果，因此降低了得率。而已在使用的间歇法的生产能力比较低也是不利因素。

本发明的目的在于研究一种制造化合物（Ⅰ）的方法和设备，能够以简单的技术手段完成固体物质（Ⅱ）与氯化剂（Ⅳ）的复杂反应，反应时间短而产品得率高，能够简单地处理中间产物（Ⅲ），并在可实施的技术措施范围内可以大量生产。

解决本发明的任务在于研究连续法的特殊条件。

为此，分别用剂量器将反应成份（Ⅱ）和（Ⅳ）连续强制性地加到在常压下工作的卧式反应管中，用螺旋输送机混合，通过急剧的间接供热将氯化剂加热到沸点，接着通过互相调节供热和散热使氯化剂保持沸腾并浓缩，达到充分反应。

为了互相调节供热和散热，只有在卧式反应管的下侧间接加热，而其未加罩的上侧则作为空气冷凝器。按本发明的设备，反应时间大约只需20分钟。与此相反，间歇法的反应时间大约需要4小时。产生的溶液毫无困难地并且无须冷却就可供作过剩氯化剂和由反应所产生的含水磷酰氯的进行连续分解。通过一定的混合，同时在连续操作中进行冷却以防局部过热，即可完全控制伴随高放热性的分解反应。输送溶液时可以用悬浮剂，接着进行氨基化，从氢氯二乙氨基中放出二乙氨基，将过剩二乙氨基和为改善相分隔而添加的甲苯进行相分隔和蒸馏释放，同时进行回流，所有这些通过把化合物（Ⅱ）氯化为化合物（Ⅲ）即可毫无困难地予以控制。

本发明的方法和设备的优点概括如下：

-反应时间由4小时减少到20分钟，

-由于抑制并发生反应和避免化合物Ⅲ的水解，从而把得率提高到98%，

-扩大了生产量，

-在比较简单的技术设备中进行反应，

-具有经济上较大的成效和收益。

实施例

通过带有定量螺旋给料器（1）的进料装置，每小时将10公斤化合物（Ⅱ）加到反应管（3），同时用定量给料泵以13公斤/小时进料速度加入化合物（Ⅳ）。用螺旋输送机（2）在常规条件下，将两种成份进行机械混合后输送到加热区，在该加热区中化合物（Ⅳ）被加热到沸点。在连接的反应管（3）中，在保持化合物（Ⅳ）沸腾的条件下将反应进行到底。

在下侧间接加热的反应管（3）的停留时间约为20分钟。化合物（Ⅳ）所产生的蒸汽凝聚在由空气冷却的反应管的上侧，因此又可直接地供给反应混合物。反应管的一端有一个阻滞系统（4，5）隔离，其中档板（4）阻止还未转化的化合物（Ⅱ）的溢出;溢流堰（5）调节反应管中的水平位置和确定在一定通过能力的条件下的停留时间。反应时产生的溶液连续流动。其中过量的反应产物用氢氧化钠溶液中和，而产生的化合物（Ⅲ）则与二乙氨基进行氨基化。将得到的反应混合物用氢氧化钠置换和分层。通过连续水蒸汽蒸馏，从过量的二乙氨基中分离出含有大量化合物（Ⅰ）的上层物质。通过按DD-EB    155068所介绍的纯化方法处理，得到11.5公斤/小时（理论值的84%）的5-甲基-7-二乙氨基-均三唑并（1，5-a）嘧啶。

附图说明

1    定量螺旋给料器

2    螺旋输送机

3    反应管

4    挡板

5    溢流堰

Ⅱ    化合物Ⅱ-（5-甲基-7-羟基-均三唑并（1，5-a）嘧啶

Ⅲ    反应产物Ⅲ-（5-甲基-7-氯-均三唑并（1，5-a）嘧啶

Ⅳ    化合物Ⅳ（磷酰氯）