[发明专利]能延续释放的新药物制剂的制备方法

说明书

本发明是关于一种能延续释放药物的低溶解度活性化合物的制剂，尤其是关于取代的二氢吡啶以及这类制剂的制备方法。

本发明的目的在于取得具有高生物利用度和延续释放的活性化合物的固体制剂。该化合物一般溶解度很低。

水溶性很差的药物，由于其低溶解速率而产生配制问题。它们的功效可能受到严格限制，而且人与人之间对于它们的吸收也可能存在很大的差异。溶解度很低的药物之实例是一些取代的二氢吡啶化合物，诸如硝苯啶（nifedipine）和非洛地平（felodipine）。所述二氢吡啶一般类属钙拮抗剂。这种拮抗剂广泛用于心血管性病症，如局部缺血心脏病和低动脉压的治疗。上述的一种二氢吡啶，即非洛地平，其在水的溶解度仅为0.5毫克/升。其他低溶解度的药物例子是，灰黄霉素、地高辛、去甲羟基安定、苯妥英和环斯坡任（cyclosporine）。

现有文献介绍过增加药物吸收的一些方法。在德意志联邦共和国专利申请公开号3024858中介绍了其中一种方法，该方法为了提高肠中活性化合物的吸收而采用无定形微溶的取代的二氢吡啶、尼卡地平（nicardipine）。在欧洲专利申请号47899中介绍了另一种方法，该方法为使生物利用度提高到某种程度而采用了实际上不溶解的二氢吡啶、硝苯啶的细结晶体。Ed    S.H.Yalkowsky在药物和药用科学第12卷中的“药物溶解作用的技术”也介绍了上述那些方法和其他一些方法。该篇介绍与本发明特别有关的是为了提高溶解度很低的药物的生物利用度可采用具表面活性剂的增溶剂。一般认为，吸收性的改进可归于三种方法：（1）提高水分，（2）提高薄膜渗透率和（3）增溶作用。公开文献介绍了若干实施例，并在有关药物溶解技术，尤其是提高低溶解度药物的生物利用度方面作了充分的述评。

由德意志联邦共和国专利申请公开号3400106已知控制释放的制剂，含有一种或多种天然的聚合物、部份合成聚合物或合成聚合物，一种或多种亲脂性溶剂和（或）亲水性溶剂或与一种或多种药用活性化合物在一起的增稠剂。在实施例中说明增溶剂用于活性化合物的适宜重量较1∶1小得多。

在各种疾病的药物治疗中，例如心血管性、肠胃和化学治疗领域里，使所施的药在血液里保持稳定浓度是有利的。因此，药物制剂的延续释放是必要的。

延续释放制剂在整个治疗的剂量间隔中释放出需要的药量以维持足够和平稳的作用，这是很重要的。这一般是指药物必须按恒速释放，使血液中的药有均匀浓度。这对于治疗指数小，即效应浓度与毒性浓度差异小的药物尤其重要。药物的延续释放和恒定释放对于当产生大的局部浓度便有引起肠胃障碍潜在危险的局部刺激药物和半寿期短的药物也是很重要的。就后一种情况来说，与普通剂量型相比，延续释放制剂可以达到投药不太频繁而且因此可以更好地符合病人的需要量（参看Hayes    R.B.等人的Clin.Pharm.Ther.（1977），22，第125-130页）。

已知延续释放型的药物，一般给药途径是通过口服。这类制剂最好是使药物延续和重复释放并有助于重复吸收，该制剂应是无毒性或无刺激性组成物，而且也适合于高剂量药物。通常，延续的释放是由控制剂量型的药物溶解和（或）扩散而获得。若干种材料可作为这种用途，例如腊、脂质材料、聚合物、天然胶、合成胶和半合成胶。在胶之中，羟丙基甲基纤维素（HPMC）成为重要的一类，这是由于它对pH无依赖性和来源于半合成之故。有关供口控释放剂量型的亲水性基质纤维素醚的研究已由Alderman    D.A.示于Int.J.Pharm.Tech.&    Prod.Mfr（1984）5（3）1-9中。有关HPMC的化学处理产生所需要的组成以及这些特性的应用，在美国专利号3087790、4226849、4357469和4369172中作了公开。而瑞典专利申请号8008646-5介绍了HPMC和羟丙基纤维素的组合物。该组合物用于控制活性化合物的药物释放速度。

当使用亲水性基质时，在片剂暴露于肠胃液或唾液后，可溶性聚合物围绕着片剂构成胶状层。药物释放受到水渗入所构成的胶层的速度以及通过所构成的胶层扩散药物的限制（Bamba等人Int.J.Pharm（1979），2，307）。在系统中胶结构的溶蚀也是药物释放的重要作用过程。为了防止片剂溶解太快，必须使所用的聚合物急速形成水合物（Alderman    1984）。

由肠道进入循环的低溶解度药物其吸收速率接近于溶解速率。由于低溶解速率导致低生物利用度，所以难以降低吸收速率，即增加持续时间，但不会同时降低生物利用度。