[其他]取代硫代环链烯并(3，2-b)吡啶和其组合物的制备方法及使用方法

说明书

本发明是关于某种取代的硫代环链烯并〔3，2-b〕吡啶，这类化合物具有心血管、止喘，抑止支气管痉挛、抑制胃分泌、细胞保护和抑制血小板聚集的活性，能有效的用作为钙管对抗剂。此外，它们也能有效地用于治疗胃肠道运动过强和腹泻等方面。本发明还涉及到这些化合物和其组合物的制备方法，使用方法和新颖的中间体。

美国专利4，285，955号和4，483，985号（为上面所提专利的一部分）公开了在单一的二氢吡啶上的无环砜取代，该二氢吡啶具有钙管对抗剂性能。但是该化合物在化学性质上不同于本发明化合物。

在化学会杂志，Perkin    Trans.2，1392-7（1074）上，G.P.A.Pagani公开了10-苯基-2H-硫代吡喃并〔3，2-b〕喹啉，然而这些化合物却不是钙管对抗剂。

美国专利4，532，248号公开了二氢吡啶的一个属类，其中包括同二氢吡啶核稠合的环状砜，该属类的全部化合物都有强心活性。而本发明的化合物不同于美国专利4，532，248号申请的化合物，是具有药理活性的强的钙对抗剂。

本发明物-取代硫代环链烯并〔3，2-b〕吡啶或其药物可接受的酸加成盐通式如下：

式中n为1到12的一个整数;R₁为氢，氨基，烷基，卤代烷基或CH₂OR₂;R₂为含有1-8个碳原子的直链或支链烷基，含3-7个碳原子的环烷基，或至少2个碳原子以上的亚烷基-X，这里X代表烷氧基、羟基，卤，对一甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，氨基，吡啶基或-NR₄R₅，其中R₄和R₅可相同也可不同，它们选自氢，烷基，环烷基，苯基，苄基，苯乙基，或者R₄，R₅和氮原子相互连接组成5，6或7元杂环，杂环可任意地含有氧或硫原子或另外的氮原子，或所述的杂环可以同苯环稠合，诸如二氢吲哚，异二氢吲哚，四氢喹啉或四氢异喹啉，在这里所说的杂环是哌嗪并，并且在4位可以被R₆取代基所取代，R₆是选自烷基，环烷基，苯基，或由烷氧基，卤，烷基，硝基或三氟甲基取代的苯基;R₃为2-吡啶基，3-吡啶基，有1或多个卤，硝基，烷氧基，烷硫基，氰基，烷氧羰基，二氟甲氧基，三氟甲硫基或烷基磺酰基在2，4，5或6位取代的3-吡啶基;2-噻吩基，3-噻吩基，2，1，3-苯并噁二唑基，2，1，3-苯并噻二唑基或有1或多个选自氢，烷基，烷氧基，氰基，烷氧羰基，烷硫基，二氟甲氧基，二氟甲硫基，烷基磺酰基，卤，硝基或三氟甲基在2至6位上任意被取代的苯基。

由于吡啶环R₃上的基团，使得本发明化合物不对称，因此存在光学对映体，这都构成本发明的一部分。能用本领域的技术人员已知的方法分离对映体，例如分段重结晶出对映性纯酸的非对映盐。因此，可在Pirkle柱里用色谱法分离对映体。

本发明还介绍了一个制备通式Ⅰ化合物的方法，在下面将详细描述本方法。

本发明还包括一些中间体和其制备方法。

本发明较优先的化合物为：

1）2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-（3-硝基苯基）-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸乙酯。

2）2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-（3-硝基苯基）-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。

3）2，3，4，7-四氢-5-甲基-7-（3-硝基苯基）-1，1-二氧代噻吩并〔3，2-b〕吡啶-6-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。

4）3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-（3-硝基苯基）-1，1-二氧代-2H-硫代-吡喃并〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸乙酯。

5）3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-（3-硝基苯基）-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N，N-二甲氨基乙酯。

6）3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-（3-硝基苯基）-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。

7）3，4，5，8-四氢-6-甲基-8-（2，3，4，5，6-五氟苯基）-1，1-二氧代-2H-硫代吡喃〔3，2-b〕吡啶-7-羧酸N-苄基-N-甲氨基乙酯。

8）9-（2，3，4，5，6-五氟苯基）-2，3，4，5，6，9-六氢-7-甲基-1，1-二氧硫代环庚烯并〔3，2-b〕吡啶-8-羧酸乙酯。