[发明专利]硫代内酰胺-N-乙酸衍生物的生产

说明书

本发明涉及到一种新的具有极好的醛糖还原酶抑制活性与血小板凝聚抑制活性的缩合的硫代内酰胺-N-乙酸衍生物。本发明的化合物可用于预防及治疗糖尿病的并发症如糖尿病的白内障、视网膜病、肾病和神经病。

日本专利申请公开的第40264/86号中叙述了各种3-硫代-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸衍生物和3-硫代-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸衍生物对醛糖还原酶产生抑制作用并用于治疗由糖尿病引起的末稍絮乱（白内障、糖尿病的神经病）。但是，在上述公开的专利申请中所叙述的所有化合物，当患糖尿病的动物口服施用时，实际上只能对山梨糖醇的聚积起微弱的抑制作用，因此作为药物在实际的应用中是不能令人满意的。

本发明者对上述化合物及其有关的化合物的研究结果发现，在日本专利申请公开的第40264/86号中没有叙述过的一些特别的化合物在体内对山梨糖醇的聚积有强烈的抑制作用，而且对血小板的凝聚也有抑制的性能。

本发明涉及到

1.具有通式（Ⅰ）结构的一种化合物或它的一种盐

（式中R¹和R²（可以相同或不相同）是氢、一种卤素、一种低级烷基、一种环烷基、一种低级烷氧基、一种苯基-烷氧基、或三氟甲基;R³是一个氢或甲基;R⁴是羧基或一种酯化了的羧基，而X是氧或硫），

2.一种用于糖尿病并发症的治疗剂，此种治疗剂含有具有通式（Ⅰ）结构的一种化合物或其可作药用的盐。

3.生产具有通式（Ⅰa）结构的一种化合物或其盐的方法。

（Ⅰa）

（式中的每一个符号的定义如前）此种方法包括水解具有通式（Ⅰb）结构的一种化合物

（Ⅰb）

式中R¹、R²、R³与X的定义与上述的相同，而R⁵是一个酯化的羧基。

4.生产具有通式（Ⅰb）结构的一种化合物的方法，此法包括使具有通式（Ⅱ）结构的一种化合物

（Ⅱ）

（式中每个符号的定义与上述者相同）与具有通式（Ⅲ）结构的一种化合物反应

Y¹CH₂R⁵（Ⅲ）

（式中Y¹是一种卤素而R⁵的定义与上述者相同）而生成具有通式（Ⅳ）结构的一种化合物

（Ⅳ）

（式中每一个符号的定义与上述者相同），然后将所得到的化合物与一种硫化试剂反应。

在上述的各通式中，由R¹及R²所代表的低级烷基，较为良好的是具有1至6个碳原子的直链或者支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基及异己基;低级烷氧基是具有1至6个碳原子的一个基团并包括由一个氧原子与上述烷基结合成的那些烷氧基。由R¹与R²代表的环烷基，较为良好的是具有3-7个碳原子的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。由R¹与R²代表的卤素包括氟、氯、溴及碘，其中以氟与氯较好。由R¹与R²代表的苯烷氧基，较为良好的是具有7-9个碳原子的苯烷氧基，如苯氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基及3-苯基丙氧基。在这些基团的苯环上可以有一个或几个取代基，而这些取代基包括一种卤素（如氟、氯、溴、碘），一种低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基），亚甲二氧基、及三氟甲基。在苯环上可以有1至3个这类取代基，而在苯环上的两个或更多的取代基可以是相同或不相同的。R¹与R²可以存在于苯环上的任何位置，但是较好的是在苯环的6-位、7-位或8-位上。特别是当R¹或R²二者之一是烷基或环烷基时，则8-位是烷基或环烷基的最有利位置。在化合物（Ⅰ）中，X是氧的1，4-苯并噁嗪比X是硫的1，4-苯并噻嗪更好。

由R⁴与R⁵代表的酯化的羧基包括一种具有2至6个碳原子的烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基），一种具有7至9个碳原子的芳氧羰基（如苯氧羰基、对-甲基苯氧羰基）和具有8至10个碳原子的芳烷氧羰基（如苯氧羰基）。