[其他]制备新多巴胺、羟基化酶抑制剂的方法

说明书

本发明涉及1-取代咪唑的新的衍生物，制备它们的方法和有用的中间体，含此咪唑的药物组合物，抑制多巴胺β羟基化酶的药理活性及应用于治疗高血压的用途。

进一步讲，本发明涉及到包括其2-硫酮互变体和无毒的适宜药用的盐的式Ⅰ新的咪唑衍生物，

其中n为0或1-4，x是氢原子，氰基，C_1-6低级烷基，氯，溴，苯基，苄基，Z-取代苯基和苄基，Z是C_1-8低级烷基或卤素，Y是氢原子，氨甲基，酰氨基，α-酮酸和它们的C_1-6酯，硫酰氨基，脒基，氨乙基硫或巯基，如果当Y是巯基或氨乙硫基时，x是氢原子，（Het－）X′由噻吩基，呋喃基，吡唑基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基和咪唑-2-基的一组杂环基团，且可被卤素或C_1-6低级烷基任意取代的话。所提到的化合物具有抑制多巴胺β-羟基化酶作用，并用于治疗高血压。

前面所用的术语“低级烷基”包括具有最多6个碳原子的直链、支链或成环的烃基，较好是甲基，乙基和丙基;卤素最好包括氯、氟或溴;Z取代的苯基或苄基包括那些邻位和间位的取代物，但较好是对位取代物。“氨甲基”包括式为CH₂NR₁R₂的那些基团，“氨酰基”包括式为-CONHR₁那些基团;硫代酰胺包括具有-CSNHR₁结构的那些基团;“脒基”包括式为R₃N＝C-NR₁R₂的那些基团，其R₃是H或OH，“巯基”包括-SR₁，α-酮酸和酯包括-COCOOR₁，“氨乙基硫”包括式为-SCH₂CH₂NR₁R₂的那些基团，其中在前面的各情况中，R₁和R₂独自为氢原子或C_1-6低级烷基。式Ⅰ中“Het”代表术语包括那些杂环基，其中“噻吩基”包括它的2位和3位异构体，“呋喃基”包括它的2位和3位异构体，嘧啶基包括它的2位，4位和5位异构体，“吡咯基”包括它的2位和3位异构体和它们的2，5-二氢-1H-吡咯类似物，“吡唑基”包括它的3位，4位和5位异构体和它的4，5-二氢类似物。杂环部分也可在它们的任意烷基取代基的任何可取代位置含有卤素或低级烷基取代基。即，X′是氢，卤素或C_1-6低级烷基。在n是O的条件下，杂环部分直接连到咪唑部分的氮原子上，否则，它被亚烷基键桥分开，该亚烷基最多含4个碳原子，较好为一或三个，即，亚甲烷基，亚丙烷基。

除Y为SH的那些场合外，式Ⅰ化合物呈游离碱形式和它们呈酸加成盐的形式都是有益的;两种形式都在本发明权限内，酸加成的盐是使用起来更简单、方便的形式，实际上，盐的用量和游离碱的用量相同。可以使用的酸包括与游离碱结合生成适于药用的盐的那些酸，其中在这些盐的药物剂量中盐的阴离子对动物有机体是相对无害的。实际上，形成硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐或乳酸盐是适宜的。其它盐是那些从矿物酸（象、氯化氢），和有机酸，例如，乙酸，柠檬酸，酒石酸，乙磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸等等酸衍生的盐。酸加成的盐采用标准技术制备，例如将游离碱溶在含有适宜酸的水溶液或水-乙醇溶液或其它适宜的溶剂中，然后蒸发溶液分离所需要的盐，或通过游离碱与适宜的酸在有机溶剂中反应，在这种情况下所需要的盐直接分离得到或浓缩溶液获得。

在本发明的化合物制备中，试图制备的特定化合物意味着将利用了特殊的工艺路线是十分明显的。在选择制备下面本发明化合物的具体路线中，象具体的X，X′，Z和/或Y取代基、咪唑部分和与它相连的杂环之间存在还是缺少亚烷基键桥与否及原料是否易得，所有这些因素在选择制备本发明的化合物的路线时都起作用。这些因素很容易通过本领域的普通技术之一来估价。可是通常，本发明的化合物可通过标准技术和本领域熟知的相似方法制备。

如果所要制备的化合物在咪唑环上含有巯基取代基、且n或是O或是亚烷基键桥，则异硫氰酸酯衍生物（Ⅱ）与适宜的乙缩醛（Ⅲ）反应形成产物（Ⅳ），然后环合形成带有巯基取代基的咪唑环（Ⅰa）是容易的。巯基取代物可通过与氨基氯乙烷反应很容易转变成它的氨乙基硫衍生物（Ⅰb）。这些反应描述见路线A中。

反应路线A